周 冰，高玉紅，史 磊

心力衰竭（心衰）是由于心臟收縮和（或）舒張功能障礙，導致的以靜脈系統(tǒng)血液淤積、動脈系統(tǒng)灌血不足為特征的心臟循環(huán)障礙綜合征，是心臟疾病發(fā)展的終末階段［1－2］。臨床上常采取超聲心動圖檢查及檢 測 B 型 利 鈉 肽 （B－type natriuretic peptide，BNP）、腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedullin，ADM）或心肌壞死物來協(xié)助診斷心衰［3］。張志敏等研究證明，不同心功能（NYHA）分級的患者隨心衰的加重，血漿ADM的濃度有所升高［4］。劉芳等證明，BNP診斷心衰優(yōu)于ADM［5］。徐曉曉等提出，可溶性基質(zhì)溶素－2（soluble matrix lysine－2，ST2）作為近年來發(fā)現(xiàn)的新興標志物，可以對傳統(tǒng)標志物如BNP等診斷心衰具有一定的補充作用［6］。羅年桑等也證實，血清ST2可用于輔助診斷射血分數(shù)（ejection fraction，EF）保留的心衰，聯(lián)合測定白細胞介素（interleukin，IL）－33可進一步提高診斷效能［7］?？梢?，心衰有多個檢測指標，且隨著病情變化每個指標的相關(guān)性也會隨之變化，但多個檢測指標的研究較為分散，且多為單一水平的研究，并未有統(tǒng)一定論。本研究對比ADM和ST2在心衰患者中的診斷價值，有助于提高和改進診斷方法，為心衰患者的早期診斷和病情監(jiān)測提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2016年6月－2017年1月收治的心血管疾病患者86例，男性48例，女性38例；年齡（58.3±2.5）歲（48～74歲）。參考NYHA標準，Ⅱ級32例，Ⅲ級29例，Ⅳ級25例。該研究獲倫理委員會批準，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

納入標準：（1）典型的心衰癥狀和體征；（2）左心室射 血 分 數(shù) （left ventricular ejection fraction，LVEF）＜46%；（3）超聲心動圖見心肌舒張功能受損證據(jù)。排除標準：（1）排除炎性或自身免疫性疾??；（2）入院時確診為急性冠狀動脈綜合征；（3）心肌病及心臟瓣膜病患者；（4）已知的可能導致ST2水平變化的疾病，如纖維化性疾病、惡性腫瘤等。

1.2 方法 患者入院后立即測量LVEF，舒張早期／晚期最大血流速度（E／A）使用彩色多普勒超聲診斷儀（VIVID 7，美國GE公司）檢測，變頻心臟探頭的頻率為2～5MHz?；颊哽o息10min后左側(cè)臥位行超聲心動圖檢查，用單平面（Simpson）法取心尖四腔切面，描記左室收縮期內(nèi)徑、舒張期內(nèi)徑及左房內(nèi)徑，計得每名患者的LVEF值。

1.2.1 分組及基線資料 按照2014年中華醫(yī)學會心血管病學分會推薦的診斷標準［8］，超聲心動圖測定LVEF＜0.46的為心衰組，LVEF＞0.60的為心功能代償組。心衰組46例，男性26例，女性20例，年齡（58.7±2.4）歲（48～72歲），血壓（133.6±5.1）／（80.9±3.4）mmHg（1mmHg＝133.3Pa）。心功能代償組40例，男性22例，女生18例，年齡（58.0±2.6）歲（50～74歲），血壓（150.3±4.7）／（92.3±2.5）mmHg，高血壓病史均＞5年，臨床無心衰癥狀及體征。于患者檢測后1周內(nèi)，記錄2組患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）及心衰家族史等基線資料。

1.2.2 測量基礎血液生化指標及ADM，ST2水平留取清晨空腹靜脈血2～4mL，使用生化分析儀檢測基礎生化指標：肌鈣蛋白、超敏C反應蛋白（hypersensitive C－reactive protein，hs－CRP）及BNP水平［9］。另留取清晨空腹血2～4mL，靜置1～2h，離心，取血清，采用放射免疫分析法測定ADM，試劑盒由美國菲尼克斯制藥有限公司提供，批間及批內(nèi)差異均＜5%［10］。采用酶免疫吸附法（ELISA）測定受試者血漿ST2濃度，藥盒由美國Critical Diagnostics公司提供，測量范圍3.1～200μg／L［11］。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料用±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料間比較則采用χ2檢驗。單因素分析中具有顯著差異的變量進一步行Logistic回歸分析；采用Pearson相關(guān)性分析探索相關(guān)性；建立ROC曲線分析不同指標對心衰的診斷價值。P＜0.05為差別有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 受試者臨床資料比較 單因素分析結(jié)果顯示，2組的BMI，ST2，ADM，BNP及CRP水平差別顯著（P＜0.05），其中ST2，ADM 及BNP在心衰組中的含量明顯高于心功能代償組（P＜0.05）。分析患者的基線資料，2組在年齡、性別、是否吸煙、高血壓及家族史上的差別無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），心功能代償組的LVEF及E／A優(yōu)于心衰組，差別有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表1）。

2.2 心衰診斷的多因素分析 對單因素分析存在統(tǒng)計學的意義的因素進一步行多因素分析，將ADM，ST2，BNP，BMI和 hs－CRP水平納入分析，結(jié)果顯示，BMI及hs－CRP水平對心衰診斷無明顯影響，差別無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而血清ADM水平（P＝0.046）、ST2水平（P＝0.034）和 BNP（P＝0.007）對心衰診斷存在顯著影響。進一步分析可發(fā)現(xiàn)，根據(jù)OR值，對心衰診斷的影響從大到小依次是血清BNP，ST2及ADM（表2）。

表1 2組患者基線數(shù)據(jù)分析Tab 1 Analysis of baseline data between two groups

2.3 受試者血清ADM，ST2與BNP水平的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，ADM與BNP呈正相關(guān)關(guān)系（r＝0.442），差別有統(tǒng)計學意義（P＝0.022）；ST2 與 BNP 亦 呈 正 相 關(guān) 關(guān) 系（r＝0.506），差別有統(tǒng)計學意義（P＝0.001，圖1）。

2.4 ADM，BNP對比ST2診斷心力衰竭的ROC曲線分析 ST2聯(lián)合BNP、ST2聯(lián)合ADM、BNP聯(lián)合ADM 在ROC曲線下面積（AUC）分別為0.853，0.701，0.756。三者相比，ST2聯(lián)合 BNP的AUC最高，BNP聯(lián)合ADM其次，ST2聯(lián)合ADM則最低。ST2聯(lián)合BNP的敏感度為84.8%，特異性為70%，BNP聯(lián)合ADM的敏感度為70%，特異性為73%；ST2聯(lián)合ADM的敏感度為69.4%，特異性為77.5%（圖2）。

表2 影響心衰診斷的多因素Logistic回歸分析Tab 2 Multiple factor Logistic regression analysis for the diagnosis of heart failure

圖1 ADM值和BNP值、ST2值和BNP值的相關(guān)性分析Fig 1 Correlation analysis of ADM value and BNP value，ST2value and BNP value

3 討 論

圖2 BNP，ST2及ADM用于心衰診斷的ROC曲線Fig 2 ROC curves for the diagnosis of heart failure by BNP，ST2and ADM

心衰是心血管疾病發(fā)展的終末階段，其誘發(fā)因素較多，臨床常見急性心衰與慢性心衰。急性心衰病情發(fā)展迅速，可危及生命，但其早期多表現(xiàn)為疲勞、運動耐力降低，并不顯著，易被忽視；慢性心衰初期癥狀不明顯，晚期可見各臟器功能改變、呼吸困難。二者皆因早期不易診斷導致錯失治療的最佳時期而死亡。若能于早期做出準確診斷，則能夠為患者的后續(xù)臨床干預爭取時間且對治療方式的選擇有重大意義?，F(xiàn)階段，常見的心衰檢測方法有心電圖、超聲心動圖及動脈血氣分析，因動脈血氣分析為有創(chuàng)操作，且價格昂貴，患者不易接受，因而不適合心衰高危人群的大規(guī)模篩查診斷［12］。近幾年，研究者篩選出與心衰具有相關(guān)性的新指標，如cTnI及hs－CRP，二者升高往往預示著疾病已發(fā)展到較為嚴重的階段［13］。作為傳統(tǒng)的檢測指標，BNP雖有一定的特異性和敏感性［14］，但在心衰早期，BNP的檢測并不十分敏感。多項研究表明，ADM及ST2與心臟活動有關(guān)［15］，但能否作為心衰的診斷指標尚無定論。因此，本研究主要探討ADM及ST2與多種相關(guān)指標診斷心衰的臨床價值，旨在為臨床心衰的早期診斷提供一種新的可靠的指標。

考慮到已有研究報道正常心功能患者與心衰患者在上述指標之間的顯著差異［16］，因此，本研究僅納入心血管疾病的患者。研究結(jié)果顯示，BMI，ST2，ADM，BNP和hs－CRP水平在心衰組與心功能代償組中差異顯著，提示上述各指標與心衰的發(fā)生有著密切的聯(lián)系，且男女間差別無統(tǒng)計學意義。Januzzi等研究顯示，ST2與體內(nèi)醛固酮水平相關(guān)，而后者能直接影響心肌細胞的收縮，可見ST2與心肌細胞活力聯(lián)系緊密［17］。本研究結(jié)果與之一致。此外，心衰組患者的ADM及BNP水平明顯高于心功能代償組。根據(jù)以往文獻報道，ADM是一種血管活性肽，具有多方面的生物活性作用［18］。隨著心衰嚴重程度的加重，ADM水平不斷增加。ADM具有擴張血管、減輕心臟負荷、排鈉利尿等作用，為減緩心衰引起的不良反應，機體的ADM釋放量加大。進一步行多因素分析結(jié)果顯示，ADM，ST2及BNP均為心衰的獨立相關(guān)因素，提示上述因素可在一定程度上獨立反映心衰的發(fā)生。三者相比，血清BNP對心衰形成的影響程度高于ADM及ST2，提示BNP，ADM及ST2均具有診斷心衰的潛力。BNP是檢測心衰的傳統(tǒng)標志物之一，對早期心衰的檢出起重要的提示作用。隨著心衰嚴重程度的增高，患者血清ADM及ST2水平隨之升高，提示血清ADM及ST2水平在一定程度上反映患者心衰的性質(zhì)及進展。研究表明，ADM與ST2不僅在心衰的形成、發(fā)展、治療及預后具有輔助作用，而且與心衰的嚴重程度呈正相關(guān)［19－20］。本研究結(jié)果中，上述指標聯(lián)合診斷心衰的ROC曲線顯示，ST2聯(lián)合BNP的AUC最高，其次是BNP聯(lián)合ADM。提示上述指標均對心衰診斷具有一定的價值，且ST2聯(lián)合BNP診斷效能較高，可作為檢測心衰的理想指標。

綜上所述，ST2聯(lián)合BNP可在一定程度上診斷心衰，從而為進一步研究心衰的早期診斷提供理論依據(jù)。但本研究也存在一定的局限性，樣本量較小，納入研究的因素較少，對于ADM，ST2，BNP在不同類型心衰中作用的具體機制尚不明確，在以后的研究中將進一步增加病例數(shù)，并在其他水平上進一步研究上述指標的作用機制，以驗證該結(jié)論。