解鑫隆，徐朝軍，項 宇，倪廣生

(1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007；2. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208)

冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)是目前治療冠心病最主要的方法之一，尤其適用于冠脈多支多處病變的患者。橋血管的通暢情況是評價CABG手術(shù)療效的重要指標(biāo)，亦與CABG術(shù)后心血管事件再次發(fā)生以及患者的長期預(yù)后密切相關(guān)[1-2]。目前，防治橋血管再狹窄的主要手段有藥物治療、血管外支架、NO-TOUCH技術(shù)、基因治療以及放射治療等，其中藥物治療應(yīng)用最廣泛，主要以抗血小板、調(diào)脂治療為主[3-4]。祖國醫(yī)學(xué)在心腦血管疾病的治療方面積累了很多經(jīng)驗，其中中藥制劑通心絡(luò)膠囊被證實具有抗血小板聚集、抗血栓形成、擴張冠脈等作用[5-6]，但其在CABG術(shù)后的使用鮮有報道。本研究通過觀察通心絡(luò)膠囊對CABG術(shù)后患者血小板活化、內(nèi)皮功能、橋血管通暢情況及主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率的影響，旨在為CABG術(shù)后橋血管再狹窄的防治提供參考。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2012年3月—2016年3月在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院行非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)(OPCABG)的72例患者，年齡41～67歲，體質(zhì)量55～86 kg。排除合并嚴(yán)重凝血功能異常者，活動性出血病史包括腦出血、消化道出血、泌尿系出血者，嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者，惡性腫瘤者，同時服用其他活血化瘀中藥或中成藥者，對通心絡(luò)膠囊過敏者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者知情同意。將入選患者隨機分為觀察組35例和對照組37例， 2組資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

表1 2組行非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)者一般資料比較

注：1 mmHg=0.133 kPa。

1.2手術(shù)過程 所有入組患者在常溫下行靜吸復(fù)合全身麻醉。 術(shù)中經(jīng)胸骨正中切口游離質(zhì)量良好的左乳內(nèi)動脈備用,取大隱靜脈備用；靜脈肝素化(1.5 mg/kg)，維持激活凝血時間在300 s以上；常規(guī)選擇左乳內(nèi)動脈吻合于左前降支，其他血管病變則采用大隱靜脈單支橋或序貫吻合,充分顯露所有靶血管，采用心臟固定器，結(jié)合氣霧混合噴射系統(tǒng)保持術(shù)野無血以顯露吻合口。根據(jù)靶血管的供血情況及側(cè)枝循環(huán)狀況，可置入分流栓保護(hù)心肌或用4/0聚丙烯線將冠脈吻合口兩端阻斷。升主動脈根部上側(cè)壁鉗后打孔后與大隱靜脈遠(yuǎn)端吻合。術(shù)畢魚精蛋白1∶1中和肝素。手術(shù)由同一施術(shù)者完成?；颊咝g(shù)后轉(zhuǎn)入ICU。記錄患者手術(shù)時間、移植血管數(shù)、術(shù)后引流量、輸血量、住院時間。

1.3術(shù)后用藥 所有患者術(shù)后24 h開始口服或鼻飼阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀鈣，視患者病情予以倍他樂克、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、口服降糖藥或胰島素。觀察組予通心絡(luò)膠囊(河北以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z19980015，規(guī)格：0.26 g/粒)口服，4粒/次，3次/d，連續(xù)服用12個月。對照組予以與通心絡(luò)膠囊外形相似同規(guī)格等量的安慰劑膠囊(由醫(yī)院制劑中心提供)，連續(xù)服用12個月。

1.4觀察指標(biāo) 所有患者在術(shù)后1年內(nèi)每月通過門診復(fù)查、電話主動跟蹤、微信追蹤等形式隨訪。隨診期間記錄患者的一般情況、MACE情況及超聲心動圖結(jié)果、冠脈檢查結(jié)果和血生化結(jié)果。

1.4.1左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF) 所有患者術(shù)前、術(shù)后1周、術(shù)后1個月、術(shù)后12個月進(jìn)行超聲心動圖檢查，記錄LVEF。

1.4.2血小板活化指標(biāo)及血管內(nèi)皮功能 于術(shù)前和術(shù)后即刻、術(shù)后1個月、術(shù)后12個月應(yīng)用流式細(xì)胞儀(美國MK-3公司)檢測2組患者血小板表面活性標(biāo)志蛋白ɑ顆粒膜糖蛋白(CD62p)和血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體復(fù)合物水平，試劑盒由上海太陽生物技術(shù)有限公司提供；用放射免疫測定法測定血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)水平，放射免疫盒由解放軍總醫(yī)院提供，按說明書操作；用硝酸還原酶法測定血漿一氧化氮(NO)水平，試劑盒由南京建成生物研究所提供，按試劑盒說明操作。

1.4.3橋血管通暢情況 于術(shù)后1周、1個月、12個月行64排螺旋CT冠狀動脈血管成像或冠脈造影(CAG)評估2組患者橋血管(序貫橋中，相鄰吻合口之間視為1支橋血管)通暢情況。橋血管評價采用Fitzgibbon[7]分級標(biāo)準(zhǔn)，A級：橋血管通暢，無狹窄或狹窄直徑<50%；B級：橋血管狹窄直徑50%～99%；O級：橋血管完全閉塞。其中A級與B級為通暢，O級為閉塞。

1.4.4MACE 隨訪期間詳細(xì)記錄2組患者的MACE發(fā)生情況，包括再發(fā)心絞痛、非致死性心肌梗死、心力衰竭和心源性猝死等。

2 結(jié) 果

2.12組圍手術(shù)期指標(biāo) 觀察組共移植血管88條，左乳內(nèi)動脈31條，大隱靜脈57條；對照組共移植血管95條，左乳內(nèi)動脈34條，大隱靜脈61條。2組移植血管數(shù)、手術(shù)時間、術(shù)后引流量、術(shù)后輸血量、術(shù)后住院時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P均>0.05)。見表2。

表2 2組圍手術(shù)期指標(biāo)比較

2.22組術(shù)前及術(shù)后不同時間LVEF比較 2組術(shù)后12個月LVEF均明顯高于術(shù)前(P均<0.05)，且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

2.32組術(shù)前及術(shù)后不同時間血小板活化及血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 2組術(shù)后即刻CD62P、GPⅡb/Ⅲa受體復(fù)合物、ET-1水平均明顯高于術(shù)前(P均<0.05)，而術(shù)后1個月、術(shù)后12個月均明顯低于術(shù)后即刻(P均<0.05)，術(shù)后12個月明顯低于術(shù)后1個月(P均<0.05)；2組術(shù)后即刻NO水平均明顯低于術(shù)前(P均<0.05)，而術(shù)后1個月、術(shù)后12個月均明顯高于術(shù)后即刻(P均<0.05)，術(shù)后12個月明顯高于術(shù)后1個月(P均<0.05)；觀察組術(shù)后1個月CD62P、GPⅡb/Ⅲa受體復(fù)合物水平和術(shù)后12個月ET-1水平均明顯低于對照組(P均<0.05)，術(shù)后12個月NO水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表3 2組術(shù)前及術(shù)后不同時間LVEF比較

注：①與術(shù)前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組術(shù)后橋血管通暢情況 2組術(shù)后1周、術(shù)后1個月左乳內(nèi)動脈、大隱靜脈通暢率以及術(shù)后12個月左乳內(nèi)動脈通暢率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，但觀察組術(shù)后12個月大隱靜脈通暢率明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表4 2組術(shù)前及術(shù)后不同時間血小板活化及血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

注：①與術(shù)前比較，P<0.05；②與術(shù)后即刻比較，P<0.05；③與術(shù)后1個月比較，P<0.05；④與對照組比較，P<0.05。

2.52組隨訪期間MACE發(fā)生情況 在圍手術(shù)期及術(shù)后12個月隨訪期間，2組均無死亡者。術(shù)后隨訪期間，對照組發(fā)生再發(fā)心絞痛4例(10.8%)，非致死性心肌梗死1例(2.7%)，心力衰竭8例(21.6%)；觀察組發(fā)生再發(fā)心絞痛2例(5.7%)，心力衰竭1例(2.8%)。觀察組心力衰竭發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。

表5 2組術(shù)后橋血管通暢情況比較 %(條/條)

注：①與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

近年來，CABG已在國內(nèi)外廣泛開展，影響CABG術(shù)后患者預(yù)后的因素有許多，而橋血管通暢率是影響患者預(yù)后的最主要因素之一。目前常用的橋血管材料為自體左乳內(nèi)動脈和大隱靜脈，而靜脈移植血管1年通暢率約為80%，動脈橋血管通暢率高于靜脈橋血管，10年通暢率約為90%[1]。CABG術(shù)后橋血管狹窄或閉塞的發(fā)生早期與血小板介導(dǎo)血栓形成相關(guān)(術(shù)后1個月之內(nèi))，中期主要由于移植物內(nèi)膜增生，晚期則主要因為血管動脈粥樣硬化(術(shù)后1年以后)[8-9]。針對CABG后急性血栓形成、新生內(nèi)膜增生及動脈粥樣硬化等病理生理過程，予以藥物、基因調(diào)控、血管外支架、激光等方法進(jìn)行干預(yù)雖然有一定效果，但其有效性及安全性仍有待進(jìn)一步驗證，預(yù)防和治療CABG后橋血管再狹窄仍是這一領(lǐng)域的熱點問題。

通心絡(luò)膠囊由人參、水蛭、全蝎、赤芍、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣、檀香、降香、乳香、酸棗仁、冰片12種藥物成分制成，具有益氣活血、通絡(luò)止痛的作用。人參的活性成分主要為人參皂苷，人參皂苷能夠提高血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的含量，從而抑制血小板聚集[10]。水蛭的活性組分可通過抑制凝血酶及纖維蛋白溶解，激活纖溶酶原等途徑達(dá)到抗凝、抗血栓的作用[11]。全蝎能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞乳酸脫氫酶的釋放，拮抗血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌ET-1，對血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用[12]。赤芍具有抗凝、抗血栓、抗血小板聚集的作用，可通過激活A(yù)kt-eNOS-NO信號通路而增加內(nèi)皮細(xì)胞NO的生成及分泌，從而發(fā)揮其舒張血管的作用[13]。土鱉蟲可以抑制凝血酶原激活物生成，降低纖維蛋白原含量，抑制血小板聚集，降低血液凝固度，從而發(fā)揮抗凝作用，并且能有效抑制細(xì)胞脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，提高損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO的能力，具有一定程度的血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用[14-15]。蜈蚣可通過調(diào)節(jié)NO/ET的平衡，抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的表達(dá)，防止內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用[16]。目前研究證實，通心絡(luò)膠囊具有抗血小板、抗凝、改善血流變及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊等作用，故其廣泛用于冠心病的救治[5-6，17]。

血清CD62p為黏附分子的選擇素家族成員，在血小板活化及血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時，血小板膜上表達(dá)的血清CD62p明顯升高，血清CD62P濃度可評估體內(nèi)血小板活化及內(nèi)皮損傷程度，是血小板活化狀態(tài)的“金標(biāo)準(zhǔn)”[18-20]。 在血小板活化早期，血小板空間構(gòu)型發(fā)生改變，血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa與纖維蛋白原相互識別和結(jié)合，因此檢測GPⅡb/Ⅲa亦可反映血小板的活化狀態(tài)[21]。NO是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種作用強而短效的血管舒張因子，并具有抗血小板聚集的作用。ET-1是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的作用最強而持續(xù)時間最長的縮血管活性多肽。NO與ET-1間保持動態(tài)平衡，如果NO水平越低，ET-1水平越高，說明血管內(nèi)皮損傷越重[22]。本研究結(jié)果顯示，2組術(shù)后即刻CD62P、GPⅡb/Ⅲa受體復(fù)合物水平、ET-1水平均明顯高于術(shù)前，NO水平均明顯低于術(shù)前，表明手術(shù)過程可導(dǎo)致血小板激活、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損及血管舒縮功能異常；觀察組術(shù)后1個月CD62P、GPⅡb/Ⅲa受體復(fù)合物水平及術(shù)后12個月ET-1水平均較對照組顯著降低，術(shù)后12個月NO水平較對照組顯著升高，表明通心絡(luò)膠囊能抑制CABG術(shù)后血小板激活及血栓形成，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

目前左乳內(nèi)動脈與前降支吻合、大隱靜脈與其余冠脈吻合已成為CABG的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，左乳內(nèi)動脈遠(yuǎn)期通暢率高，大隱靜脈容易取得、血管直徑大，本研究亦優(yōu)先采用此方法。但CABG術(shù)后橋血管在多種機制的共同作用下可發(fā)生狹窄甚至閉塞，包括血栓形成、內(nèi)膜增生、粥樣硬化、黏附分子的作用、內(nèi)皮生長因子的增加等[8-9]，隨著時間的延長，橋血管的通暢率將有所下降。本研究亦顯示CABG術(shù)后橋血管通暢率逐步下降，而觀察組術(shù)后12個月大隱靜脈橋的通暢率高于同期的對照組，同時觀察組術(shù)后12個月LVEF較對照組顯著升高，心力衰竭的患者較對照組顯著減少，表明在常規(guī)抗血小板、調(diào)脂穩(wěn)斑等藥物治療基礎(chǔ)上應(yīng)用通心絡(luò)膠囊可以提高患者靜脈橋血管通暢率，改善心功能，這可能與通心絡(luò)膠囊具有抑制血小板活化和血栓形成、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定粥樣斑塊等作用有關(guān)，而對于動脈橋血管的通暢率未見有統(tǒng)計學(xué)差異，可能因為通常術(shù)后12個月動脈橋的通暢率較高，而隨訪的時間相對較短，通心絡(luò)膠囊的遠(yuǎn)期療效無法完全體現(xiàn)。

綜上所述，通心絡(luò)膠囊可以提高CABG術(shù)后患者靜脈橋血管通暢率，改善心功能。但本研究尚存在觀察指標(biāo)少、樣本量小、隨訪時間短等不足之處，其對CABG術(shù)后患者的遠(yuǎn)期療效還需進(jìn)一步研究。