曹孫航，王睿智，李丹丹，殷富康，李轉(zhuǎn)運(yùn)，吳娜，彭鵬，楊建中

近年來，世界各地醫(yī)療保健相關(guān)性肺炎（healthcare-associated pneumonia，HCAP） 的 發(fā) 病率、病死率逐年上升，全球肺炎住院患者中HCAP占20.5%～67.4%［1-2］。不同地區(qū)的環(huán)境、氣候、醫(yī)療服務(wù)狀況等不可抗力因素存在差異，目前關(guān)于HCAP發(fā)病情況及病原體特點(diǎn)的報(bào)道結(jié)果并不一致，因此總結(jié)本地區(qū)HCAP患者病原體分布及耐藥特點(diǎn)至關(guān)重要。2016年美國感染性疾病學(xué)會(huì)/美國胸科學(xué)會(huì)（IDSA/ATS）指南［3］推薦充分利用藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，可在治療上減少抗生素濫用、耐藥菌產(chǎn)生以及對患者的傷害，尤其可減少針對革蘭陰性菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA）的經(jīng)驗(yàn)性的、不必要的抗生素治療。2016年德國傳染病學(xué)會(huì)指南［4］推薦應(yīng)定期監(jiān)測抗生素消費(fèi)和當(dāng)?shù)亓餍械牟≡w及耐藥情況，以便更合理地制定個(gè)體化抗感染方案。研究表明臨床藥師參與治療急診HCAP患者可提高抗菌效果［5］。目前，臨床醫(yī)師在治療急診HCAP方面存在不足，關(guān)于新疆地區(qū)急診HCAP病原體的相關(guān)研究尚不多見，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科收治新疆各地的患者，檢驗(yàn)科細(xì)菌室的一般細(xì)菌培養(yǎng)及鑒定、常規(guī)藥物敏感試驗(yàn)在2008年通過ISO15189國際認(rèn)證，檢驗(yàn)科是全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（CARSS）成員單位［6］。本研究通過對新疆地區(qū)急診HCAP病原體分布及耐藥特點(diǎn)進(jìn)行分析，以期為地域性抗生素的合理使用提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 根據(jù)WUBDERINK等［7］對HCAP的定義，選取2014年11月—2017年4月就診于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科的標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果為陽性的急診HCAP成年患者783例（見圖1），根據(jù)年齡將其分為非高齡組（18～＜65歲）364例（46.5%），高齡組（≥65歲）419例（53.5%）。研究對象均知情同意，本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

圖1 HCAP患者的選取流程圖Figure 1 Selection flow chart of HCAP patients

1.2.1 臨床資料 根據(jù)住院號從病歷系統(tǒng)中查找患者信息，匿名收集其臨床資料，主要包括：性別、年齡、入院時(shí)間、標(biāo)本采集時(shí)間、基礎(chǔ)疾病、生命體征、標(biāo)本培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果等。

1.2.2 標(biāo)本取樣及處理 患者入院后48 h內(nèi)取樣標(biāo)本，包括：清潔口腔后深部咳出的痰液、氣管支氣管吸取物、支氣管肺泡灌洗液，于2 h內(nèi)送檢驗(yàn)科檢驗(yàn)。合格標(biāo)本為痰涂片中白細(xì)胞＞25個(gè)/高倍鏡（HP）且上皮細(xì)胞＜10個(gè)/HP，并按《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程（第4版）》［8］在嗜血桿菌巧克力瓊脂培養(yǎng)基、麥康凱瓊脂培養(yǎng)基、哥倫比亞血瓊脂培養(yǎng)基〔梅里埃（上海）生物制品有限公司〕進(jìn)行分離培養(yǎng)，質(zhì)量控制菌株為金黃色葡萄球菌ATCC25923、化膿鏈球菌ATCC19615、肺炎鏈球菌ATCC6305、大腸埃希菌ATCC25922、糞腸球菌ATCC29212、奇異變形桿菌ATCC49005、流感嗜血桿菌ATCC10211、和白色念珠菌ATCC60193等，采用VITEK 2全自動(dòng)微生物分析系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)菌鑒定?？股匕凑兆钚掳婷绹R床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）［9］相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定選藥規(guī)則、試驗(yàn)方法、判斷標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量控制要求。頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦、米諾環(huán)素、慶大霉素、多黏菌素B、磷霉素、氯霉素、替考拉寧采用紙片擴(kuò)散（K-B）法進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)，氨芐西林、苯唑西林、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、亞胺培南、美羅培南、復(fù)方新諾明、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、青霉素G、紅霉素、莫西沙星、克林霉素、利福平、四環(huán)素、利奈唑胺、萬古霉素采用K-B法或微量肉湯稀釋（MIC）法，其余藥物采用MIC法。確診為HCAP的急診成年住院患者中，將同一患者連續(xù)≥2次培養(yǎng)為同種病原體的重復(fù)菌株認(rèn)定為同一菌株。

1.2.3 質(zhì)量控制 采用Excel軟件錄入剛?cè)朐阂伤粕鐓^(qū)獲得性肺炎（CAP）的急診成年患者資料，經(jīng)過后期篩選、刪除不符合標(biāo)準(zhǔn)的病例，檢出確診為HCAP且標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果為陽性的783例急診成年住院患者資料?；颊呷朐簳r(shí)所完善的肺部影像學(xué)結(jié)果（胸部X線或肺部CT）均由1位副主任醫(yī)師及以上級別的放射學(xué)醫(yī)師復(fù)核。檢驗(yàn)科技師定期校正VITEK 2全自動(dòng)微生物分析系統(tǒng)儀器。研究期間由兩位固定負(fù)責(zé)人每月對收集的資料進(jìn)行檢查，復(fù)核痰標(biāo)本結(jié)果，分析患者臨床資料，及時(shí)排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的病例。耐藥率的計(jì)算方式參照《醫(yī)學(xué)微生物學(xué)（第7版）》［10］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法；以p＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 783例患者中，男532例（67.9%），女251例（32.1%），男女比例為2.12∶1；年齡18～98歲，平均年齡（62.0±17.5）歲；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?67例（46.9%），腦血管疾病290例（37.0%），心血管疾病283例（36.1%）；合并≥2種基礎(chǔ)疾病的患者756例（96.6%）。兩組性別、腦血管疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、肝臟疾病、阿爾茨海默病、中毒、精神疾病、心率、呼吸頻率、氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；高齡組高血壓、心血管疾病、糖尿病、慢性肺部疾病、腫瘤、≥2種基礎(chǔ)疾病所占比例、收縮壓均高于非高齡組，神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液病、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、外周血管疾病所占比例、體溫均低于非高齡組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05，見表1）。

2.2 病原體分布 4 138例急診HCAP成年患者，共檢出783株病原體，檢出率為18.9%。其中，痰培養(yǎng)573株（73.2%）、氣管支氣管吸取物171株（21.8%）、支氣管肺泡灌洗液39株（5.0%），包括27種革蘭陰性桿菌、9種革蘭陽性球菌、1種真菌等，未檢出混合病原體感染。非高齡組與高齡組均以革蘭陰性菌為主〔86.0%（313/364）與85.2%（357/419）〕，前5位細(xì)菌為鮑曼不動(dòng)桿菌（25.3%與29.1%）、肺炎克雷伯菌（25.8%與21.0%）、銅綠假單胞菌（12.1%與9.3%）、金黃色葡萄球菌〔8.5%（31/364）與8.4%（35/419）〕、大腸埃希菌（5.8%與8.8%）。非高齡組甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）所占比例高于高齡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）；兩組其他病原體所占比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果 鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥情況最為嚴(yán)重，銅綠假單胞菌、MRSA耐藥情況較為嚴(yán)重。大部分革蘭陰性桿菌對青霉素類（氨芐西林、哌拉西林、青霉素G、苯唑西林）、第一代頭孢菌素（頭孢唑林）、第二代頭孢菌素（頭孢西丁、頭孢呋辛）耐藥性高，但對碳青霉烯類（厄他培南、亞胺培南、美羅培南）、復(fù)方新諾明、多黏菌素B敏感性好，未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素、奎奴普丁/達(dá)福普汀耐藥的細(xì)菌。肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌對第三代頭孢菌素（頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢替坦、頭孢哌酮）的耐藥率分別為26.4%、62.1%，而鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌對碳青霉烯類耐藥率分別為71.5%、1.1%、30.1%、1.7%（見表3、4）。

表1 高齡組與非高齡組患者基礎(chǔ)疾病及生命體征比較Table 1 Comparison of underlying diseases and vital signs between the younger group and the elderly group

表2 高齡組與非高齡組病原體分布比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of pathogen distribution between the younger group and the elderly group

表4 金黃色葡萄球菌耐藥情況〔n（%）〕Table 4 The antibiogram data of Staphylococcus aureus in patients

3 討論

研究顯示，HCAP耐藥菌檢出率高于CAP，低于醫(yī)院獲得性肺炎（HAP），HCAP病原體分布及耐藥情況與其他類型肺炎有明顯的差異［1-2］。各地區(qū)HCAP病原體菌譜的差異導(dǎo)致不同患者流行病學(xué)和病原體耐藥性的特定風(fēng)險(xiǎn)［4］。

本研究基于新疆地區(qū)三級甲等醫(yī)院中783例標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果為陽性的急診HCAP成年患者的資料，對其性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、生命體征、標(biāo)本培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果等臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。本研究選取的HCAP成年患者中以高齡男性居多，與JEON等［11］研究結(jié)果相一致。本研究結(jié)果顯示，HCAP成年患者中≥2種基礎(chǔ)疾病所占比例極高，與既往研究［12］結(jié)果相同。高齡組患者患高血壓、心血管疾病、腦血管疾病、糖尿病、慢性肺部疾病、泌尿系統(tǒng)疾病等所占比例較大，非高齡組患者患腦血管疾病人群所占比例最大。韓國關(guān)于231例HCAP患者的調(diào)查顯示，實(shí)質(zhì)臟器惡性腫瘤患者占57.6%、心

血管疾病患者占8.2%［13］。本研究結(jié)果顯示，腫瘤（不包括血液?。┗颊哒?.2%（64/783），心血管疾病患者占36.1%，與已有研究［13］結(jié)果不一致，考慮與地域文化差異引起的疾病譜構(gòu)成不同有關(guān)。高齡患者合并高血壓、心血管疾病、糖尿病、慢性肺部疾病、腫瘤以及≥2種基礎(chǔ)疾病所占比例均高于非高齡組，神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液病、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、外周血管疾病所占比例均低于非高齡組，高齡組與非高齡組在基礎(chǔ)疾病患病情況上存在差異，考慮與患者在不同年齡段易感疾病種類相關(guān)。HCAP成年患者合并高血壓所占比例最大，其次為腦血管疾病、心血管疾病，與既往研究［11］相符。ITO等［14］研究顯示，CAP合并慢性心臟病所占比例最大，具體原因不明確，有待進(jìn)一步研究。

本研究中HCAP成年患者中病原體檢出率為18.9%，與JAIN等［15］進(jìn)行的一項(xiàng)美國多中心大樣本研究報(bào)道的15%相似，低于JUNG等［13］報(bào)道的34.2%，考慮與標(biāo)本多取自經(jīng)口排痰、傳統(tǒng)病原體培養(yǎng)方法的局限性［16］、由非感染因素導(dǎo)致的HCAP（如誤吸等）［17］有關(guān)。檢出病原體以革蘭陰性菌為主〔85.6%（670/783）〕，與既往研究［11，13］結(jié)果相符。構(gòu)成比最高的前5種病原體依次為鮑曼不動(dòng)桿菌〔27.3%（214/783）〕、肺炎克雷伯菌〔23.2%（182/783）〕、銅綠假單胞菌〔10.6%（83/783）〕、金黃色葡萄球菌〔8.4%（66/783）〕、大腸埃希菌〔7.4%（58/783）〕，與近年的研究［2，12］結(jié)果不一致。不同研究報(bào)道的菌譜排位順序均不同。MADARASKELLY等［18］研究顯示肺炎鏈球菌所占比例約為50%，流感嗜血桿菌所占比例約為15%，且肺炎克雷伯菌所占比例高于SEONG等［19］報(bào)道的2%，鮑曼不動(dòng)桿菌（27.3%）所占比例高于其他研究［12，20］結(jié)果。本研究結(jié)果顯示，金黃色葡萄球菌占8.4%，與BJARNASON等［21］報(bào)道的6%相近，高于FUKUYAMA等［22］報(bào)道的2.6%，但低于QUARTIN等［23］在一項(xiàng)大規(guī)模研究中得出的60.4%。本研究結(jié)果顯示，肺炎鏈球菌占2.0%（16/783），與已有研究［11，20］結(jié)果類似，但低于已有研究［2，21］。本研究僅培養(yǎng)出1例真菌，與既往研究［15］結(jié)果相符合。

本研究結(jié)果顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌對碳青霉烯類抗生素耐藥率為71.5%，高于既往研究［24］結(jié)果，考慮與不同地區(qū)優(yōu)勢菌株生長差異有關(guān)。本研究的產(chǎn)ESBL菌所占比例較低〔11.9%（93/783）〕，顯著低于CARSS公布的全國平均水平［16，25］與已有研究［13］的 39.1%；本研究結(jié)果顯示，兩組產(chǎn)ESBL菌分布情況比較無差異，尚未見類似報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，MRSA占5.0%（39/783），與JWA等［26］提出的4.5%相近，與2014—2015年CARSS報(bào)道新疆地區(qū)MRSA檢出率為22.1%～22.4%［16，25］不同，可能是因?yàn)?MRSA 在 HAP中檢出率較高［24］。除MSSA外，兩組其他病原體分布情況比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，尚未見類似報(bào)道。目前支持HCAP采用廣譜抗生素治療的研究較少?！吨袊扇松鐓^(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》［27］認(rèn)為年齡≥65歲或合并基礎(chǔ)疾病的CAP住院患者腸桿菌科細(xì)菌感染的可能性大，推薦其應(yīng)評估產(chǎn)ESBL菌感染風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，高齡組與非高齡組HAP成年患者在基礎(chǔ)疾病患病情況上存在差異，病原體以革蘭陰性桿菌為主，本地區(qū)HCAP病原體分布及耐藥情況具有地域特點(diǎn)，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)具體情況合理使用抗生素。

作者貢獻(xiàn)：曹孫航進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文；曹孫航、王睿智進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；曹孫航、王睿智、李丹丹、殷富康進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；曹孫航、王睿智、李轉(zhuǎn)運(yùn)、吳娜進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；曹孫航、楊建中進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋，論文的修訂；彭鵬、楊建中負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。