陸玉蓮，錢鐵鏞，陳一丁，沈史偉，姚偉峰

本研究背景：

2型糖尿病作為臨床高發(fā)慢性疾病，患者主要以持續(xù)性血糖水平異常升高為主要特征，并且伴隨由于胰島素分泌缺陷而引發(fā)的三大代謝紊亂，即蛋白質(zhì)、脂肪及糖代謝紊亂。已有相關(guān)研究表明2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展與患者自身胰島素分泌量較低以及胰島素抵抗具有相關(guān)性，部分2型糖尿病患者在運(yùn)動(dòng)、飲食干預(yù)的基礎(chǔ)上服用降糖藥的效果并不佳，機(jī)體血糖指標(biāo)難以得到穩(wěn)定控制。而目前國(guó)內(nèi)不同種類胰島素治療口服降糖藥血糖控制不佳2型糖尿病的臨床研究并不多見(jiàn)。二甲雙胍作為口服降糖藥是臨床治療2型糖尿病的首選藥物，而地特胰島素、雙相門冬胰島素30為兩種胰島素類似物。在本研究中將二甲雙胍分別與兩種胰島素類似物聯(lián)合治療，旨在探究藥物治療2型糖尿病的有效方案。

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是進(jìn)行性惡化的代謝性疾病，基本病理機(jī)制是胰島素抵抗和胰島素分泌不足，疾病前期以胰島素抵抗為主，口服降糖藥效果明顯，伴隨胰島β細(xì)胞功能的進(jìn)行性衰退，部分患者即便增加口服降糖藥劑量或聯(lián)合兩種以上降糖藥，依然不能有效達(dá)到血糖控制目標(biāo)。因此，啟動(dòng)胰島素治療就成為血糖達(dá)標(biāo)的重要手段，對(duì)于病程較長(zhǎng)的T2DM患者，胰島素治療甚至可能是最主要血糖控制措施［1］。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，對(duì)于單純口服降糖藥或單純注射胰島素血糖無(wú)法達(dá)標(biāo)的患者采用二者聯(lián)合方案，有助于血糖達(dá)標(biāo)［2-3］。胰島素類似物因相對(duì)于人胰島素具有耐受性好、低血糖事件少的優(yōu)點(diǎn)，逐步受到臨床醫(yī)生和患者的青睞，但由于個(gè)體差異顯著，目前對(duì)口服降糖藥血糖控制不佳患者尚無(wú)統(tǒng)一的降糖方案，本研究采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)比了二甲雙胍分別聯(lián)合長(zhǎng)效胰島素類似物（地特胰島素）和預(yù)混胰島素類似物（雙相門冬胰島素30）的臨床療效與安全性，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究獲得無(wú)錫市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及患者知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜75歲；T2DM明確診斷1年以上；服用雙胍類、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑等藥物＞3個(gè)月且糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7.0%；簽訂隨訪協(xié)議書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平高于參考范圍（＜40 U/L）上限2倍，男性血清 肌 酐（Scr）＞133 μmol/L 或 女 性 Scr＞124 μmol/L，既往接受胰島素及胰島素類似物或胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑類藥物治療，嚴(yán)重糖尿病慢性并發(fā)癥，甲狀腺等內(nèi)分泌疾病，心肌梗死病史，近期使用糖皮質(zhì)激素，對(duì)胰島素過(guò)敏，運(yùn)動(dòng)障礙。

1.2 臨床資料 選取2014年8月—2016年12月無(wú)錫市第二人民醫(yī)院收治的符合上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的T2DM患者112例為研究對(duì)象。按照《醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)》（第6版）［4］附錄隨機(jī)數(shù)字表將患者分為A組57例、B組55例。A組中男32例、女25例，年齡42～73歲，T2DM病史3～11年，體質(zhì)指數(shù)（BMI）19.5～29.2 kg/m2，腰臀比（WHR）0.83～0.89；B組中男 26例、女 29例， 年 齡 40～72歲，T2DM 病 史4～12年，BMI 20.1～31.2 kg/m2，WHR 0.84～0.90。兩組患者性別、年齡、T2DM病史、BMI、WHR、入組時(shí)HbA1c、合并高血壓、血脂異常、高尿酸血癥比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表 1）。

1.3 治療方案 所有患者行運(yùn)動(dòng)干預(yù)與飲食控制，停服除二甲雙胍外所有降糖藥，積極控制血壓。在上述基礎(chǔ)上，A組采用二甲雙胍+地特胰島素降糖方案。具體為：早、中、晚餐后口服鹽酸二甲雙胍緩釋片（500 mg/片，成都恒瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030952）500 mg，每晚睡前10 min腹部皮下注射1次地特胰島素（300 U/3 ml，諾和諾德制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20090101），起始劑量0.1～0.2 U/kg，每2 d根據(jù)空腹血糖（FPG）調(diào)整胰島素用量，調(diào)整方案參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》［5］推薦標(biāo)準(zhǔn)，以達(dá)到并維持FPG＜6.1 mmol/L且不引起明顯低血糖為目標(biāo)。B組采用二甲雙胍+雙相門冬胰島素30降糖方案。二甲雙胍口服方案同A組，每日早晚餐前5 min腹部皮下注射1次雙相門冬胰島素30（300 U/3 ml，諾和諾德制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100037），胰島素起始方案同A組，并監(jiān)測(cè)晚餐前血糖，根據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》［5］推薦方案優(yōu)先調(diào)整晚餐前血糖。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) （1）血糖指標(biāo)：治療前與治療12周后，采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定患者FPG、餐后2 h血糖（2 hPG）（葡萄糖氧化酶法），并采用美國(guó)BIO.RAD全自動(dòng)血紅蛋白檢測(cè)儀測(cè)定HbA1c（高效液相色譜法），計(jì)算治療后FPG（FPG＜6.0 mmol/L）、2 hPG（2 hPG＜8.0 mmol/L）及 HbA1c（HbA1c＜7.00%）達(dá)標(biāo)率。（2）胰島功能指標(biāo)：治療前與治療12周后，采用貝克曼庫(kù)爾特Unicel DXI800全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定血清胰島素（FIns）（化學(xué)熒光法），通過(guò)穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）計(jì)算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）〔HOMA-β=20×FIns/（FPG-3.5） 〕與胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）〔HOMA-IR=（FIns×FPG）/22.5〕［6］。（3）胰島素類似物用量：記錄兩組患者每日胰島素類似物用量。（4）BMI：治療前與治療12周后測(cè)量身高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI。（5）藥物不良反應(yīng)：重點(diǎn)記錄低血糖事件發(fā)生情況，F(xiàn)PG＜3.9 mmol/L或低血糖癥狀能通過(guò)進(jìn)食自行緩解定義為低血糖事件，F(xiàn)PG＜2.8 mmol/L或患者不能自行處理，需他人幫助給予碳水化合物、胰高血糖素或其他復(fù)蘇措施定義為重度低血糖事件［7］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。以p＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血糖與HbA1c變化比較 治療期間，A、B組分別脫失2例、1例，兩組實(shí)際納入分析55例、54例。治療前，兩組患者FPG、2 hPG、HbA1c比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12周后，兩組患者FPG、2 hPG、HbA1c比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A組和B組治療12周后FPG、2 hPG、HbA1c較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.2 FPG、2 hPG、HbA1c達(dá)標(biāo)率比較 治療12周后，兩組患者FPG、2 hPG、HbA1c達(dá)標(biāo)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表3）。

表3 兩組患者治療12周后FPG、2 hPG、HbA1c達(dá)標(biāo)率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of FPG，2 hPG，and HbA1c compliance rates between the two groups after 12 weeks of treatment

2.3 HOMA-β、HOMA-IR變化比較 治療前，兩組患者HOMA-β、HOMA-IR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12周后，兩組患者HOMA-β、HOMA-IR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。A組和B組治療12周后HOMA-β較治療前升高，HOMA-IR較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05，見(jiàn)表4）。

2.4 胰島素類似物用量比較 A組患者胰島素類似物用量為（24.96±3.57）U/d，B組患者胰島素類似物用量為（25.18±3.85）U/d，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.309，P=0.758）。

2.5 BMI變化及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療前及治療12周后，兩組患者BMI比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療前與治療12周后BMI比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表5）。兩組患者治療期間主要發(fā)生低血糖事件、轉(zhuǎn)氨酶升高、頭痛、胃腸功能紊亂等，兩組低血糖事件均能自行處理解決，未出現(xiàn)重度低血糖事件。兩組患者低血糖事件、轉(zhuǎn)氨酶升高、頭痛、胃腸功能紊亂發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表6）。

表1 兩組患者基線特征及合并癥比較Table 1 Comparison of baseline characteristics and comorbidities between the two groups

表2 兩組患者治療前與治療12周后血糖與HbA1c變化比較Table 2 Comparison of changes in blood glucose and HbA1c between the two groups before and after 12 weeks of treatment

表2 兩組患者治療前與治療12周后血糖與HbA1c變化比較Table 2 Comparison of changes in blood glucose and HbA1c between the two groups before and after 12 weeks of treatment

注：FPG=空腹血糖，2 hPG=餐后2 h血糖

組別 例數(shù) FPG（mmol/L） 2 hPG（mmol/L） HbA1c（%）治療前 治療12周后 t配對(duì)值 P值 治療前 治療12周后 t配對(duì)值 P值 治療前 治療12周后 t配對(duì)值 P值A(chǔ)組 55 9.8±2.3 6.6±1.2 9.130 ＜0.001 13.4±2.6 8.7±1.9 10.824 ＜0.001 8.72±0.96 7.04±0.70 10.487 ＜0.001 B組 54 10.0±2.1 6.5±1.3 10.414 ＜0.001 13.7±2.4 8.5±1.8 12.737 ＜0.001 8.80±1.03 6.92±0.76 10.793 ＜0.001 t值 0.474 0.417 0.626 0.564 0.420 0.858 P值 0.637 0.677 0.533 0.574 0.676 0.393

表4 兩組患者治療前與治療12周后HOMA-β、HOMA-IR變化比較Table 4 Comparison of HOMA-β and HOMA-IR changes between the two groups before and after 12 weeks of treatment

表4 兩組患者治療前與治療12周后HOMA-β、HOMA-IR變化比較Table 4 Comparison of HOMA-β and HOMA-IR changes between the two groups before and after 12 weeks of treatment

注：HOMA-β=穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞功能指數(shù)，HOMA-IR=穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)

組別 例數(shù) lnHOMA-β lnHOMA-IR治療前 治療12周后 t配對(duì)值 P值 治療前 治療12周后 t配對(duì)值 P值A(chǔ)組 55 11.8±3.3 74.7±18.7 24.509 ＜0.001 6.26±1.84 2.16±1.02 14.453 ＜0.001 B組 54 11.6±3.5 78.5±21.7 22.409 ＜0.001 6.33±1.90 2.08±0.93 14.764 ＜0.001 t值 0.307 0.991 0.432 0.428 P值 0.759 0.324 0.667 0.670

3 討論

胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能的進(jìn)行性衰退貫穿T2DM的發(fā)生、發(fā)展。在T2DM早期，糖尿病主要表現(xiàn)為外周組織對(duì)葡萄糖的利用障礙，口服降糖藥能一定程度刺激胰島β細(xì)胞的分泌，從而有助于血糖達(dá)標(biāo)。伴隨糖尿病病程的延長(zhǎng)，胰島對(duì)葡萄糖的反應(yīng)敏感性下降，胰島β細(xì)胞功能逐步降低，單純的口服降糖藥及運(yùn)動(dòng)療法已無(wú)法達(dá)到血糖控制目標(biāo)，此時(shí)在口服降糖藥基礎(chǔ)上補(bǔ)充胰島素就成為促進(jìn)血糖達(dá)標(biāo)的重要手段。長(zhǎng)效胰島素類似物和預(yù)混胰島素類似物因其降糖作用持久平穩(wěn)，低血糖發(fā)生率低而在臨床上備受推崇，本研究即通過(guò)隨機(jī)對(duì)照方法觀察并比較二甲雙胍分別聯(lián)合長(zhǎng)效胰島素類似物和預(yù)混胰島素類似物的降糖效果。

二甲雙胍是胰島素增敏劑，一直是指南推薦的首選口服降糖藥，主要通過(guò)增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用來(lái)實(shí)現(xiàn)降糖目的。二甲雙胍能減輕患者體質(zhì)量，與胰島素連用能抵消胰島素引起的體質(zhì)量增加的不良反應(yīng)［8］，但長(zhǎng)時(shí)間大劑量服用二甲雙胍有增加脂質(zhì)代謝紊亂與降糖效果下降的風(fēng)險(xiǎn)［9］。地特胰島素是一種經(jīng)人工修飾以六聚體形式存在的長(zhǎng)效胰島素類似物，與人胰島素高度同源，皮下注射后，釋放緩慢，體內(nèi)與清蛋白結(jié)合率高達(dá)99%，進(jìn)而造成其與胰島素受體的結(jié)合延遲，體內(nèi)變異度小，0.4 U/kg的治療劑量下作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)20 h，且無(wú)明顯峰值，每日注射1次便會(huì)產(chǎn)生持久的降糖效果，且地特胰島素具有不明顯增加體質(zhì)量的優(yōu)勢(shì)［10］。雙相門冬胰島素30是一種預(yù)混胰島素類似物，由30%可溶性門冬胰島素和70%魚(yú)精蛋白門冬胰島素組成，其中可溶性門冬胰島素注射后起效僅需5～15 min，能提供更快、更高的餐時(shí)胰島素分泌峰值，與餐后血糖高峰幾乎同步；魚(yú)精蛋白門冬胰島素則釋放緩慢，則作為基礎(chǔ)胰島素的補(bǔ)充，有效降低FPG。二者合成曲線更接近生理?xiàng)l件下胰島素的分泌模式，能為患者提供基礎(chǔ)和餐時(shí)量胰島素的供給［11］，有效降低餐前低血糖風(fēng)險(xiǎn)和餐后血糖的過(guò)度漂移。

表5 兩組患者治療前與治療12周后BMI變化比較（，kg/m2）Table 5 Comparison of changes in BMI between the two groups before and after 12 weeks of treatment

表5 兩組患者治療前與治療12周后BMI變化比較（，kg/m2）Table 5 Comparison of changes in BMI between the two groups before and after 12 weeks of treatment

組別 例數(shù) 治療前 治療12周后 t配對(duì)值 P值A(chǔ)組 55 24.7±2.8 24.9±2.5 0.395 0.694 B組 54 25.2±3.1 25.1±2.8 0.176 0.861 t值 0.895 0.393 P值 0.373 0.695

表6 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups

本研究中，對(duì)口服降糖藥血糖控制不佳的T2DM患者改用二甲雙胍+特地胰島素和二甲雙胍+雙相門冬胰島素30治療12周，兩組治療后FPG、2 hPG、HbA1c均較治療前大幅下降，HOMA-β、HOMA-IR均較治療前大幅改善，45.0%以上的患者實(shí)現(xiàn)了HbA1c達(dá)標(biāo)，說(shuō)明兩種方案對(duì)單純口服降糖藥血糖控制不佳的T2DM患者均有效，患者胰島素分泌與胰島素抵抗水平均較治療前改善；兩組治療后FPG、2 hPG、HbA1c下降幅度相近。

文獻(xiàn)報(bào)道，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療血糖控制不佳的T2DM患者改用雙時(shí)相門冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍，16周后HbA1c達(dá)標(biāo)率為60.0%［12］，本研究治療12周后B組HbA1c達(dá)標(biāo)率為53.7%，結(jié)果與其相近。

體質(zhì)量增加與藥物性低血糖是啟動(dòng)胰島素治療中的兩大障礙。通常意義上胰島素劑量越大，體質(zhì)量增加越明顯，而體質(zhì)量增加又不利于血糖控制，文獻(xiàn)報(bào)道，T2DM患者胰島素治療1年內(nèi)體質(zhì)量增加了（0.98±0.71）kg，且HbA1c每降低1%體質(zhì)量增加2 kg［13］。本研究中兩種胰島素類似物聯(lián)合二甲雙胍治療12周后，體質(zhì)量變化不明顯，可能是二甲雙胍的降體質(zhì)量作用抵消了兩種胰島素的升體質(zhì)量作用，因而二甲雙胍聯(lián)合胰島素類似物可以在不明顯增加體質(zhì)量的同時(shí)實(shí)現(xiàn)血糖的控制。同時(shí)，更好的血糖控制常伴隨著更高的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，低血糖帶來(lái)的頭暈、心悸等癥狀又會(huì)對(duì)患者使用胰島素帶來(lái)陰影，影響胰島素治療依從性。本研究中B組低血糖事件發(fā)生率較A組偏高，可能與B組較A組增加了注射次數(shù)而造成胰島素作用的疊加及藥物本身的峰值有關(guān)；雖兩組均為輕度低血糖事件，但也應(yīng)警惕發(fā)生重度低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，對(duì)單純口服降糖藥血糖控制不佳的T2DM患者，采用二甲雙胍聯(lián)合地特胰島素或雙相門冬胰島素30均能在無(wú)明顯體質(zhì)量變化的基礎(chǔ)上達(dá)到相似的降糖效果。但本研究所選樣本量不多，且研究時(shí)間較短，今后將擴(kuò)大樣本量及研究時(shí)間，以進(jìn)一步分析其遠(yuǎn)期效果。

作者貢獻(xiàn)：陸玉蓮、錢鐵鏞、陳一丁進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文；陸玉蓮、沈史偉進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；陸玉蓮、錢鐵鏞、姚偉峰進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；錢鐵鏞、陳一丁、姚偉峰進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；陳一丁、沈史偉進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；錢鐵鏞、姚偉峰進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；陸玉蓮進(jìn)行論文的修訂；陸玉蓮、沈史偉、姚偉峰負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；陸玉蓮、錢鐵鏞對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。