許昆鵬 王優(yōu)優(yōu) 齊靜 趙路軍 王平

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）約占原發(fā)肺癌患者的13%[1]，相對于非小細(xì)胞肺癌，具有惡性程度高，進(jìn)展快，易發(fā)廣泛轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特點(diǎn)。臨床上常采用美國退伍軍人醫(yī)院兩期法和國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）肺癌TNM方法進(jìn)行分期。通常將含有腫瘤細(xì)胞的胸水稱為惡性胸水，TNM分期歸為M1a、IV期[2]。1989年國際肺癌協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）共識，將胸水不管惡性還是良性，均歸為局限期[3]。而2007年第七版TNM分期究發(fā)現(xiàn)含有惡性胸水的SCLC患者生存期介于局限期和廣泛期無胸水的患者之間[4]。對于胸水過少的患者無法定性診斷時(shí)，胸水一般就無法進(jìn)行適當(dāng)?shù)胤制跉w類。研究人員發(fā)現(xiàn)胸水（pleural effusion, PE）的存在影響患者的生存時(shí)間，即使是少量，也是肺癌預(yù)后的不良因素[5-8]。我們的研究結(jié)果同樣表明對于局限期SCLC，含有胸水的患者生存期明顯縮短，是預(yù)后不良的獨(dú)立因素，不過經(jīng)治療后胸水消失的患者生存時(shí)間明顯獲得延長，本研究回顧性分析本院542例局限期小細(xì)胞肺癌（limited-stage small cell lung cancer, LS-SCLC）中治療前合并胸水患者109例臨床及預(yù)后特點(diǎn)，并對胸水患者進(jìn)行了相關(guān)預(yù)后因素分析。

1 材料和方法

1.1 臨床資料 回顧分析了2007年10月-2016年1月期間在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院初診為局限期SCLC （美國退伍軍人醫(yī)院分期標(biāo)準(zhǔn)）患者，共542例，其中經(jīng)影像學(xué)證實(shí)，初治時(shí)合并胸水患者為109例。所有患者均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為SCLC且按照（UICC 2009年）肺癌TNM分期重新進(jìn)行臨床分期，見表1。

1.2 治療情況和分組 109例含有胸水患者均接受相關(guān)治療，其中83例接受放療，同步放療45例，序貫放療35例，術(shù)后放療3例，單獨(dú)化療23例，手術(shù)5例；其中107例患者接受不同周期誘導(dǎo)化療，其中42例接受EC方案化療，58例接受EP方案，余4例接受其他方案化療；32例患者于放化療后接受腦預(yù)防照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）；經(jīng)治療后，67例患者胸水消失，32例仍存在，有5例患者無法評估，5例患者手術(shù)；只有4例患者進(jìn)行胸水病因?qū)W檢測，均未檢測到腫瘤細(xì)胞，其他病人因胸水量過少無法進(jìn)行穿刺，所有患者均未進(jìn)行相應(yīng)的局部胸水治療；其中5例患者為雙側(cè)少量胸水，余均與患者腫瘤同側(cè)。

1.3 隨訪和觀察終點(diǎn) 隨訪截止2017年5月1日，其中259例（47.9%）患者死亡?？偵嫫冢簭牟±泶_診日期開始至患者死亡或末次隨訪日期；無進(jìn)展生存期（progressionfree survival, PFS）：從病理確診開始至腫瘤出現(xiàn)影像學(xué)證實(shí)的進(jìn)展復(fù)發(fā)或末次隨訪日期。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間資料比較采用卡方檢驗(yàn)，運(yùn)用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素預(yù)后分析，Cox模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者生存時(shí)間 全部患者中位OS為29.4個(gè)月，1年、3年的生存率分別為87.2%、41.0%，中位PFS為18.2個(gè)月，1年、3年的PFS生存率為66.0、37.0%，合并胸水患者中位OS、中位PFS分別為21.0個(gè)月、14.1個(gè)月，而初治時(shí)無胸水的患者為31.7個(gè)月、19.1個(gè)月，有、無胸水的OS、PFS有明顯差距（P=0.001,P=0.014），見表2。

2.2 SCLC預(yù)后因素分析 將影響局限期SCLC患者的單因素分析結(jié)果中P＜0.20（年齡、吸煙、吸煙量、PCI、分期、KPS評分、治療方案）臨床因素納入Cox多因素分析，結(jié)果提示胸水是局限SCLC的獨(dú)立預(yù)后因素（P=0.005），見表 3。

2.3 影響胸水患者OS單因素預(yù)后分析 納入分析危險(xiǎn)因素依次有：年齡、性別、吸煙、吸煙指數(shù)、KPS（Karnofsky performance status）評分、腫瘤位置、肺不張、分期、淋巴結(jié)分期、PCI、治療后胸水狀態(tài)、治療方案以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)KPS評分、有無合并肺不張、TNM分期、淋巴結(jié)分期、治療后胸水狀態(tài)有明顯差異（P＜0.05）。同時(shí)將P＜0.20的變量納入多變量回歸模型中進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)治療后胸水狀態(tài)是小細(xì)胞肺癌合并胸水患者的獨(dú)立預(yù)后因素（P=0.016），見表4-表6。

表1 患者一般臨床資料Tab 1 Patients characteristics

表2 患者生存生存時(shí)間數(shù)據(jù)Tab 2 Survival time of patients

表3 局限期小細(xì)胞肺癌患者Cox模型多因素分析表3 Results of analysis of survival factors of overall small cell lung cancer patients

圖1 治療后胸水未消失、消失及初治無胸水三組患者生存曲線圖.A：OS；B：PFS。Fig 1 Kaplan-Meier curves of survival time for three groups.Group 1 pleural effusions disappearing after treatment ; Group 2 without pleural effusions disappearing after treatment; Group 3 no pleural effusions before treatment.A: OS；B: PFS.

表4 胸水患者患者資料及單因素分析Tab 4 Demographic charateristics and survival time of patients

表5 實(shí)驗(yàn)室相關(guān)預(yù)后因素Tab 5 The effect of laboratory data on survival time

表6 多因素分析結(jié)果Tab 6 Results of Cox regression for multivariate analysis of survival factors

2.4 治療后情況 初治無胸水與經(jīng)治療后胸水消失、胸水未消失三組患者中位OS分別為31.7個(gè)月、23.2個(gè)月、16.8個(gè)月，中位PFS為19.1個(gè)月、17.9個(gè)月、11.4個(gè)月，三組生存期之間比較有明顯差異性（Log-rankP＜0.001,P＜0.002）；其中治療后胸水消失、胸水仍存在兩者有明顯差距（P=0.046,P=0.013），對于無胸水與胸水消失組的患者，雖然OS、PFS縮短，但無明顯差距（Log-rank P=0.088,P=0.656），胸水未消失的患者與初治無胸水的之間Log-rankP均＜0.001，見表2、圖 1。

2.5 治療效果 而對于胸水的患者，放化療（n=81）與單純化療（n=23）患者的OS、PFS相比并無明顯差異（P=0.243,P=0.390），中位OS分別為21.0個(gè)月、17.8個(gè)月，中位PFS為13.8個(gè)月、17.2個(gè)月，進(jìn)一步對放化療的患者進(jìn)行分析，同步放化療（n=45）與序貫放化療（n=36）相比P均＞0.05（P=0.942,P=0.916），中位OS 21.0個(gè)月、21.0個(gè)月，中位PFS為13.1個(gè)月、14.1個(gè)月。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，初診為為LS-SCLC中合并胸水的患者約20.1%（109/542），高于07年報(bào)道的13.0%（145/1,113），以及2008年日本學(xué)者Ryu研究的16.6%（62/373），但低于15年韓國研究學(xué)者Niho的27.0%（37/137）[5,6]。初診時(shí)合并胸水的LS-SCLC患者比例約在13.0%-27.0%范圍。本研究顯示含有胸水患者的中位OS、PFS為21.0、14.1個(gè)月，初治時(shí)無胸水的患者31.7個(gè)月、19.1個(gè)月，兩組中位OS均高于日本Ryu報(bào)道研究（11.8個(gè)月、20.9個(gè)月），不過該兩項(xiàng)研究一致的是，有、無胸水的患者生存期均有顯著差異。對于胸水臨床因量的緣故無法行穿刺患者，有人把CT上胸水厚度＜10 mm稱為少量胸水，同時(shí)也有人把＜20 mm歸于少量，相較無胸水的肺癌患者或惡性胸水患者生存期都有明顯差距，甚至有人將一些無法定性的患者也算為少量胸水之中，但結(jié)果均一致的說明胸水存在就會影響肺癌患者的生存期，這種所謂”少量胸水”被認(rèn)為可能是惡性胸水的早期階段[5,7-10]。

本文對影響SCLC預(yù)后的因素進(jìn)行了多因素分析，提示胸水、分期等是LS-SCLC的獨(dú)立預(yù)后因素。NCCN指南推薦胸水細(xì)胞學(xué)陽性的患者為惡性胸水，把細(xì)胞學(xué)陰性歸為良性，但胸水量過少無法行細(xì)胞學(xué)檢查，無法明確病因時(shí)不作為分期依據(jù)。本文研究109例患者只有4例做了病因?qū)W檢測，均為陰性，其他患者因胸水量過少臨床上無法進(jìn)行胸水穿刺，結(jié)果提示合并胸水的患者預(yù)后縮短，同其他研究結(jié)果一致，均提示無論惡性胸水還是少量胸水均是肺癌的不良預(yù)后因素，原因可能是胸水的存在進(jìn)一步增加了腫瘤的負(fù)荷[5,10-11]。

對于LS-SCLC合并胸水單因素分析提示患者臨床分期、KPS評分、淋巴結(jié)分期、肺不張、胸水治療后狀況P值有意義，把這些因素納入多因素分析，分析提示胸水治療后消失是患者預(yù)后獨(dú)立因素，表明我們在治療初要以把這作為治療目標(biāo)之一。不難理解，臨床分期和淋巴結(jié)分期都是基于TNM基礎(chǔ)上，所以單因素提示影響預(yù)后[12]，胸水患者主要分布在較晚期，或者是縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者N2以上，胸水產(chǎn)生與腫瘤負(fù)荷有一定程度的聯(lián)系。KPS評分表示人體功能狀態(tài)評分，一般評分越高代表患者身體狀況越好，在惡性胸水研究中表明也是人體的功能狀況或者體力狀況，影響患者的預(yù)后[13]。肺不張作為肺癌T分期非腫瘤大小的指導(dǎo)分期因素，在一定程度上影響患者預(yù)后[14,15]。本研究結(jié)果提示合并肺不張的胸水患者預(yù)后差，具體原因有待進(jìn)一步研究。治療后患者胸水消失的患者生存期明顯好于為消失的患者，雖較無胸水患者有所縮短，但無明顯差距（P=0.088）。對于LS-SCLC合并胸水的治療暫無大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，這部分患者也尚無明確治療方案。Ryu研究表明有對于誘導(dǎo)化療有效，即治療后胸水消失的患者，放療可以延長生存時(shí)間，但差異并不明顯（P=0.196）[6,16]。我們研究結(jié)果顯示，對于胸水的患者，放化療與單純化療組并無明差異（P=0.261），而且同步與序貫相比無明顯差異（P=0.942），由于單純化療病例數(shù)據(jù)過少，同時(shí)未考慮量的因素，仍需更多病例進(jìn)一步證實(shí)。

最后，本文尚存在一些不足之處，未把胸水量納入分析，所以仍需進(jìn)一步研究，初診合并胸水是LS-SCLC患者的不良預(yù)后因素，治療后胸水消失患者生存期明顯轉(zhuǎn)歸，如何進(jìn)一步提高這些患者的生存期尚待進(jìn)一步研究。