郭安平，沈愛(ài)宗

(中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230001)

超說(shuō)明書(shū)用藥又稱“藥品說(shuō)明書(shū)外用法”、“藥品未注冊(cè)用法”,指藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)記載范圍內(nèi)的用法，美國(guó)的一項(xiàng)研究表示,門診超說(shuō)明書(shū)用藥中,約73%缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)[1]。我國(guó)目前尚未對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥有相關(guān)立法,缺乏統(tǒng)一管理,且超說(shuō)明書(shū)用藥存在一定的安全隱患,容易導(dǎo)致臨床不良事件的發(fā)生。本文收集我院2014年9月至2015年2月門診處方,調(diào)查超說(shuō)明書(shū)用藥情況,旨在促進(jìn)臨床安全合理用藥。

1 資料與方法

1.1一般資料利用醫(yī)院HIS系統(tǒng),統(tǒng)計(jì)我院2014年9月至2015年2月門診處方,采用分層抽樣方法,每月抽取500張?zhí)幏?抽取6個(gè)月,共計(jì)3 000張?zhí)幏?處方來(lái)源覆蓋所有門診科室。

1.2方法以我院該藥廠家的藥品說(shuō)明書(shū)為依據(jù),根據(jù)超說(shuō)明書(shū)用藥的定義,本文將超說(shuō)明書(shū)用藥分為五類進(jìn)行探討:超適用人群、超適應(yīng)證、超給藥劑量、超給藥途徑、超給藥頻次,并依據(jù)臨床診療指南、專家共識(shí)、循證醫(yī)學(xué)等判斷處方合理性。由于我院兒科門診用藥由急診藥房發(fā)放,此次科室統(tǒng)計(jì)并無(wú)兒科處方。參照專家共識(shí)[2]將超說(shuō)明書(shū)用藥分為A、B、C、D四個(gè)等級(jí)管理,分級(jí)依據(jù):A級(jí),該類超說(shuō)明書(shū)用藥證據(jù)級(jí)別高,療效確定,經(jīng)濟(jì)性好,建議管理級(jí)別“同意使用”,此類型超說(shuō)明書(shū)用藥為國(guó)內(nèi)外藥品說(shuō)明書(shū)批準(zhǔn)的用法,但適應(yīng)證、用法、用量等有關(guān)信息出現(xiàn)在別種藥物的說(shuō)明書(shū)上，這是由于不同廠商生產(chǎn)的同種藥品具有說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證差異的情況。B級(jí),該類超說(shuō)明書(shū)用藥證據(jù)級(jí)別高,療效確定,治療風(fēng)險(xiǎn)較高,經(jīng)濟(jì)成本較高,建議管理級(jí)別“限制使用”,此類超說(shuō)明書(shū)用藥的證據(jù)級(jí)別分類在1～3級(jí),包括國(guó)外說(shuō)明書(shū)批準(zhǔn)的用藥、國(guó)內(nèi)外指南推薦的用法。C級(jí),該類超說(shuō)明書(shū)用藥證據(jù)級(jí)別較低,療效不明確,治療風(fēng)險(xiǎn)較高,經(jīng)濟(jì)成本較高,建議管理級(jí)別“特殊使用”,此類超說(shuō)明書(shū)用藥的證據(jù)級(jí)別分類在4～5級(jí),主要為較高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的用法。此類別包括多種腫瘤治療藥物的超說(shuō)明書(shū)用藥,在醫(yī)院超說(shuō)明書(shū)用藥占較多比例,有潛在的治療風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)需要關(guān)注其不良反應(yīng)的發(fā)生。D級(jí),該類超說(shuō)明書(shū)用藥證據(jù)級(jí)別低,治療風(fēng)險(xiǎn)或經(jīng)濟(jì)成本高,曾出現(xiàn)過(guò)糾紛事件的,建議管理級(jí)別“禁止使用”,藥師處方審核后可以拒絕調(diào)配。

2 結(jié)果

2.1超說(shuō)明書(shū)用藥處方比例抽取處方3 000張,共10 050條用藥記錄,平均每張?zhí)幏胶?.35條。其中超說(shuō)明書(shū)用藥處方278張,占抽取處方的9.27%,按處方性別分類,男性102例,女性176例。

2.2超說(shuō)明書(shū)用藥類型分布2014年9月至2015年2月超說(shuō)明書(shū)用藥處方278張,其中超說(shuō)明書(shū)用藥類型排名前三位的是超適應(yīng)證用藥,占31.65%；超給藥劑量,占28.78%；超給藥頻次,占16.55%。具體情況見(jiàn)表1。

2.3超說(shuō)明書(shū)用藥科室分布本次抽查的科室當(dāng)中以皮膚科超說(shuō)明書(shū)處方較多,具體情況見(jiàn)表2。

2.4超說(shuō)明書(shū)用藥涉及的常用藥品處方情況2014年9月至2015年2月門診處方中,有14種藥品超說(shuō)明書(shū)用藥情況較突出,其中枸櫞酸托瑞米芬、來(lái)曲唑、米非司酮、枸櫞酸西地那非屬于超適應(yīng)證用藥,2%米諾地爾擦劑屬于超適用人群用藥,泮托拉唑、鋁碳酸鎂片、鹽酸伐昔洛韋片屬于超給藥劑量。慶大霉素注射液、地塞米松注射液、氟米龍滴眼液屬于超給藥途徑,克拉霉素緩釋片、非洛地平緩釋片Ⅱ、注射用頭孢呋辛酯屬于超給藥頻次。按管理等級(jí)分類A級(jí)管理的有3種,B級(jí)管理的有4種,C級(jí)管理的有6種,D級(jí)管理的有1種。具體情況見(jiàn)表3。

表1 超說(shuō)明書(shū)用藥類型分布及其構(gòu)成比

表2 超說(shuō)明書(shū)用藥按科室分類處方數(shù)

表3 超說(shuō)明書(shū)用藥的常用藥品處方情況

3 討論

3.1超說(shuō)明書(shū)用藥情況分析本次調(diào)查顯示我院超說(shuō)明書(shū)處方發(fā)生率為9.27%,國(guó)內(nèi)研究報(bào)道超說(shuō)明書(shū)用藥處方比例基本達(dá)到10%～20%[3],說(shuō)明醫(yī)生為患者診療過(guò)程中,超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象的出現(xiàn)不可避免。我院門診超說(shuō)明書(shū)處方中超給藥途徑和超給藥頻次發(fā)生率較低。超適應(yīng)證、超適用人群、超給藥劑量等問(wèn)題較突出,有些超說(shuō)明書(shū)處方是對(duì)患者有積極的治療作用,但是如何權(quán)衡利弊,防止不良反應(yīng)的發(fā)生,還需要后續(xù)加強(qiáng)監(jiān)管。

3.2各類型超說(shuō)明書(shū)用藥分析

3.2.1超適應(yīng)證用藥 本次調(diào)查,超適應(yīng)證用藥比例高達(dá)31.65%,主要涉及藥物有:枸櫞酸托瑞米芬、來(lái)曲唑、米非司酮。

枸櫞酸托瑞米芬說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證為:絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。我院門診處方40 mg口服,1次/天,用于治療乳腺增生。有較多臨床報(bào)道托瑞米芬治療乳腺增生患者效果良好[4],主要利用其與雌激素受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,搶占體內(nèi)大量雌激素受體,產(chǎn)生雌激素樣或抗雌激素作用,從而抑制了雌激素對(duì)乳腺組織增生的效應(yīng),明顯改善腺體結(jié)構(gòu),減少了乳房周期性疼痛和腫塊的出現(xiàn)。但在臨床試驗(yàn)中曾有報(bào)道,患者耐受不了該藥不良反應(yīng)諸如白帶增多、頭暈、抑郁等[5]。建議臨床充分考慮患者年齡、肝腎功能,再權(quán)衡利弊,告知患者做好定期隨訪。

近些年我院生殖中心建議患者口服來(lái)曲唑增加卵泡發(fā)育。來(lái)曲唑是第三代選擇性芳香化酶抑制劑,可阻斷雌激素的產(chǎn)生,解除雌激素對(duì)下丘腦垂體性腺軸的負(fù)反饋抑制作用,促使內(nèi)源性促性腺激素分泌增多,從而刺激卵泡發(fā)育。目前相關(guān)研究表明,來(lái)曲唑針對(duì)長(zhǎng)期無(wú)排卵的不孕患者,促排卵效果顯著,且不良反應(yīng)發(fā)生率較低[6]。但來(lái)曲唑可阻斷雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化,建議使用前檢查患者體內(nèi)雄激素水平,否則導(dǎo)致激素水平失調(diào)。

本次抽查發(fā)現(xiàn),門診處方米非司酮25 mg口服,1次/天,用于治療子宮肌瘤。米非司酮為合成類固醇藥物,臨床利用其結(jié)合子宮內(nèi)膜孕酮受體的特點(diǎn),降低雌激素和孕激素活性,有效抑制子宮肌瘤的生長(zhǎng)[7]。潘振球等[8]報(bào)道,低劑量米非司酮(12.5 mg口服,1次/天)治療子宮肌瘤療效顯著,皮疹、惡心、嘔吐、陰道出血等不良反應(yīng)發(fā)生率較低。筆者建議臨床使用時(shí)考慮患者生理?xiàng)l件,選取合適的劑量,減低不良反應(yīng)的發(fā)生。

枸櫞酸西地那非是一種環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷特異的5型磷酸二酯酶選擇性抑制劑,是男性勃起功能障礙的口服藥。沈軍等[9]臨床實(shí)驗(yàn)表明,西地那非可明顯促進(jìn)宮腔粘連分離術(shù)后的子宮內(nèi)膜修復(fù),改善月經(jīng)量。但該實(shí)驗(yàn)樣本量較少,也發(fā)生了再次粘連的現(xiàn)象,建議臨床給藥時(shí),權(quán)衡利弊再進(jìn)行。

3.2.2超適用人群用藥 2%米諾地爾擦劑說(shuō)明書(shū)用于治療男性型脫發(fā)和斑禿,本次抽查門診皮膚科有20張?zhí)幏綄⒃撍幱糜谂悦摪l(fā),米諾地爾刺激毛囊上皮細(xì)胞的增殖和分化,為鉀通道開(kāi)放劑,具有強(qiáng)烈的擴(kuò)張血管作用,增加局部血液供應(yīng),1998年美國(guó)食品和藥品管理局將該藥用于男性型脫發(fā)和斑禿,近些年國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究證實(shí)2%米諾地爾溶液為非雄激素依賴性藥物,能有效促進(jìn)女性脫發(fā)患者頭發(fā)生長(zhǎng),是目前美國(guó)食品和藥品管理局唯一認(rèn)可的治療女性型脫發(fā)的外用藥物[10]。筆者建議該藥管理級(jí)別B級(jí)。

3.2.3超給藥劑量 泮托拉唑鈉(商品名泰美尼克)說(shuō)明書(shū)推薦用法40 mg口服,1次/天,我院消化科對(duì)診斷胃食管反流的患者,開(kāi)具劑量為40 mg口服,2次/天。泮托拉唑?yàn)樾滦偷馁|(zhì)子泵抑制劑(PPI),是非競(jìng)爭(zhēng)性抑制質(zhì)子泵的H+-K+-ATP酶,產(chǎn)生強(qiáng)大的抑酸效果,并且不影響CYP450酶的活性,減少體內(nèi)藥物的相互作用。研究表明[11],對(duì)于胃食管反流病和幽門螺桿菌患者加大PPI給藥劑量,不超過(guò)劑量上限,療效更顯著。筆者認(rèn)為,泮托拉唑鈉40 mg口服,2次/天,不良反應(yīng)較低,安全性高,在胃食管反流病治療中療效確切,建議該藥管理級(jí)別B級(jí)。

鋁碳酸鎂片(商品名為威地美)說(shuō)明書(shū)0.5～1.0 g口服,3次/天,我院門診處方1.5 g口服,3次/天 。通過(guò)對(duì)鋁碳酸鎂片藥動(dòng)學(xué)得知,該藥為不溶于水的結(jié)晶粉末,呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),口服后不被胃腸道吸收,總劑量過(guò)大加重胃腸道不適,因此不建議加大劑量給藥。建議管理級(jí)別為C級(jí)。

鹽酸伐昔洛韋片說(shuō)明書(shū)用法一次0.3 g口服,2次/天,我院皮膚科對(duì)診斷為帶狀皰疹的患者開(kāi)具處方為0.6 g口服,2次/天或者0.6 g口服,3次/天。伐昔洛韋是阿昔洛韋L-纈氨酸脂,口服后吸收完全、快速,水解為阿昔洛韋和纈氨酸發(fā)揮抗病毒作用,從而取得較好的治療效果。方銳華等[12]研究中顯示口服高劑量伐昔洛韋1 g口服,3次/天起效快,療效好,有效地縮短帶狀皰疹患者療程,但對(duì)患者生活質(zhì)量情況沒(méi)有隨訪考察,筆者建議提高伐昔洛韋服用劑量,要綜合考慮患者臨床獲益情況,觀察是否帶來(lái)藥物不良反應(yīng)。

3.2.4超給藥途徑 本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)五官科處方多開(kāi)具地塞米松注射液和慶大霉素注射液用于霧化吸入,這兩類藥物說(shuō)明書(shū)只有靜脈滴注的給藥途徑,臨床將其用于霧化途徑使用多年。張帆等[13]研究表明,這兩種溶液霧化吸入療效性及安全性缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù),因此建議病情輕的患者避免霧化吸入給藥,以口服藥物代替。滴眼劑多以水為溶劑,滲透性差及停留時(shí)間短,不利于藥物分散,且無(wú)菌要求高,從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度不建議滴耳[14],由于滴耳制劑生產(chǎn)品種的缺少,使用滴眼液已成為中耳炎患者的常規(guī)用藥。筆者建議,醫(yī)生要告知患者滴眼劑可能引起對(duì)耳部刺激的不良反應(yīng)。

3.2.5超用藥頻次 我院消化內(nèi)科醫(yī)師開(kāi)具克拉霉素緩釋片處方用法0.5 g口服,2次/天,該藥說(shuō)明書(shū)要求使用頻次1次/天。非洛地平緩釋片Ⅱ(商品名)說(shuō)明書(shū)推薦5 mg口服,1次/天,必要時(shí)加到10 mg口服,1次/天,我院門診處方用法5 mg口服,2次/天。文獻(xiàn)表明,緩釋片所含的藥物成份比普通藥劑高3～5倍，進(jìn)入人體后藥物均勻緩慢釋放,24 h達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度[15],以上兩種緩釋片的藥動(dòng)學(xué)僅推薦一天使用一次,若加大給藥頻次,容易造成藥物濃度短時(shí)間迅速增高,加重副作用。因此不建議這兩種緩釋片加大給藥頻次,建議管理級(jí)別C級(jí)。

門診處方注射用頭孢呋辛酯靜脈滴注,1次/天,β內(nèi)酰胺類抗生素為時(shí)間依耐性藥物,一天要多次給藥才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度,發(fā)揮療效,因此臨床使用頻次應(yīng)為2～3次/天,若處方使用頻次1次/天,建議管理級(jí)別為D級(jí)。

4 結(jié)論

本次調(diào)查我院2014年9月至2015年2月門診超說(shuō)明書(shū)用藥處方,發(fā)現(xiàn)超適應(yīng)證和超給藥頻次處方比例較高,由于藥品說(shuō)明書(shū)的更新落后于臨床學(xué)科實(shí)踐的發(fā)展,藥品在臨床使用中不斷有新的發(fā)現(xiàn),超說(shuō)明書(shū)用藥很大程度滿足了臨床上一些未被發(fā)現(xiàn)的需求,在各個(gè)治療領(lǐng)域廣泛存在,成為臨床發(fā)展的先行探索[16]。因此,超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象在今后將有其存在的必要性和合理性。目前全球有六個(gè)國(guó)家包括美國(guó)、德國(guó)、意大利、荷蘭、新西蘭、日本均已經(jīng)立法允許合理的超說(shuō)明書(shū)用藥,旨在加強(qiáng)制度規(guī)范和采取防范措施減少超說(shuō)明書(shū)用藥的安全風(fēng)險(xiǎn)。筆者建議本醫(yī)療機(jī)構(gòu)盡快對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥制定相應(yīng)規(guī)范和流程,在依據(jù)循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上,適當(dāng)允許超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象的存在,并要加大對(duì)醫(yī)務(wù)人員培訓(xùn),要知曉超說(shuō)明書(shū)用藥的風(fēng)險(xiǎn)。并加強(qiáng)對(duì)“限制使用”、“特殊使用”超說(shuō)明書(shū)用藥加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)防范,如需經(jīng)我院藥事管理機(jī)構(gòu)備案后方可實(shí)施,提交超說(shuō)明書(shū)用藥申請(qǐng)時(shí),需同時(shí)提交超說(shuō)明書(shū)用藥后可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)及應(yīng)急預(yù)案,確保患者用藥安全?；颊呋虮O(jiān)護(hù)人需簽署知情同意書(shū)后方可使用,藥事管理機(jī)構(gòu)定期組織專家對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥品種進(jìn)行有效性和安全性評(píng)估[17]。最后,建議門診藥房事前審方系統(tǒng)著重加強(qiáng)對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的監(jiān)測(cè),審方藥師要判斷超說(shuō)明書(shū)用藥的合理性,對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥處方進(jìn)行審核和分類,定期與臨床醫(yī)生溝通,降低臨床安全隱患和不必要的藥事糾紛。