宋筱蕾，毛寧，張琪，王濱*

作者單位：1. 濱州醫(yī)學(xué)院煙臺附屬醫(yī)院影像科，煙臺 264003 2.煙臺毓璜頂醫(yī)院影像科，煙臺264000

抑郁癥是一種以心境障礙和焦慮障礙為主的精神心理疾病，臨床表現(xiàn)為持續(xù)的心境低落、思維遲緩、軀體不適癥狀等，嚴(yán)重者伴有自殺傾向[1]。2017年4月7日世界衛(wèi)生日，國家衛(wèi)生計(jì)生委公布了我國首次大規(guī)模精神障礙疾病流行情況的調(diào)查結(jié)果。結(jié)果顯示，我國抑郁癥患病率達(dá)到2.1%，而首次發(fā)作人群越來越年輕化。抑郁癥防治與治療已成為我國人口與健康領(lǐng)域亟待解決的重大問題。目前臨床診斷尚沒有客觀有效的標(biāo)準(zhǔn)，主要依賴于臨床醫(yī)師的自身診斷能力，存在很大的主觀性，尤其對于首發(fā)輕中度抑郁癥患者容易造成誤診，延誤患者病情并增加了復(fù)發(fā)率。對首發(fā)輕中度抑郁癥患者早期準(zhǔn)確的診斷及積極有效的臨床治療，對控制復(fù)發(fā)改善患者生存率具有重要意義。

隨著功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)技術(shù)在臨床研究中的不斷深入應(yīng)用，為抑郁癥的病因及發(fā)病機(jī)制提供了有效的研究途徑。血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)功能磁共振成像是通過自身氧合血紅蛋白與去氧血紅蛋白比例的變化，計(jì)算局部腦區(qū)在T2加權(quán)像上的改變，從而檢測抑郁情緒造成腦功能改變腦區(qū)與抑郁癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)系[2]，局部一致性(regional homogeneity，ReHo)代表了靜息態(tài)血氧水平依賴的大腦信號，反映了功能相關(guān)腦區(qū)內(nèi)神經(jīng)元時(shí)間同步性活動。目前對抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究結(jié)果尚存在爭議，并且對于首發(fā)輕中度抑郁癥患者的研究報(bào)道較少。因此，本次研究以首發(fā)輕中度抑郁癥患者為研究對象，利用局部一致性方法分析抑郁癥患者靜息態(tài)相應(yīng)腦功能區(qū)激活特征，為解析抑郁癥的病理生理基礎(chǔ)、早期客觀診斷提供客觀有效的影像學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

患者組為2017年2月至7月來濱州醫(yī)學(xué)院煙臺附屬醫(yī)院就診的首發(fā)輕中度抑郁癥患者14例，無性別要求(男性5例，女性9例)，年齡20～60歲，平均年齡(51.42±1.08)歲，受教育程度5～12年，平均(9.30±1.34)年。對照組為14名年齡、體重、教育程度相匹配的健康志愿者，無性別要求(男性6例，女性8例)，年齡20～60歲，平均年齡(48.44±1.82)歲，受教育程度5～12年，平均(8.60±1.45)年。

患者組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)輕中度抑郁程度符合漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)-17評分為17～24分；(2)首次未治療的抑郁發(fā)作；(3)符合中國精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版及美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第4版抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)顱腦原發(fā)器質(zhì)性病變或外傷性病變引起的繼發(fā)性抑郁癥；(2)有一級親屬患病史及其他精神病史；(3)有長期藥物服用史、酒精依賴史的；(4)再次發(fā)作的抑郁癥；(5)磁共振檢查禁忌證如心臟起搏器、幽閉恐懼癥等。為保證抑郁癥納入標(biāo)準(zhǔn)的一致性及準(zhǔn)確性，抑郁癥的量表評定均由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的心理科醫(yī)生共同完成，當(dāng)意見不統(tǒng)一時(shí)，均請示上級主任醫(yī)師。

對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)心理狀況良好；(2)右利手；(3) HAMD-17＜7分；(4)無家族性精神病史；(5)無顱腦外傷性及原發(fā)器質(zhì)性病變；(6)無酒精依賴、藥物服用史；(7)無磁共振檢查禁忌證如心臟起搏器、幽閉恐懼癥等。

以上所有志愿者均自愿參與并簽署知情同意書及被試檢查書，并在每次試驗(yàn)后認(rèn)真并真實(shí)填寫核磁實(shí)驗(yàn)后受試感受問卷。本試驗(yàn)得到濱州醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 MRI檢查

使用西門子公司3.0 T磁共振采集數(shù)據(jù)，所有受試者均行薄層高分辨率結(jié)構(gòu)像及靜息態(tài)BOLD掃描。檢查時(shí)受試者頭部固定不動，保持清醒、閉眼、平靜呼吸的狀態(tài)。

成像參數(shù)：靜息態(tài)fMRI掃描采用梯度回波-回波平面成像(gradient-recalled echo-planar imaging，GRE-EPI)序列，平行于AC-PC進(jìn)行靜息態(tài)全腦橫軸位掃描，參數(shù)為：TR=2000 ms，TE=30 ms，層厚=4 mm，層數(shù)=32層，F(xiàn)OV=240 mm×240 mm，從下向上采集200個(gè)時(shí)間點(diǎn)。結(jié)構(gòu)像掃描采用T1WI序列，平行于AC-PC進(jìn)行掃描，參數(shù)為：TR=1900 ms，TE=3.82 ms，層厚=1 mm，層數(shù)=32層，F(xiàn)OV=250 mm×250 mm。

1.3 數(shù)據(jù)處理

為了排除磁場不均勻性的干擾，得到更好的數(shù)據(jù)，刪除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)的圖像，對剩余的190個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行分析。本試驗(yàn)所有原始數(shù)據(jù)均采用SPM8軟件包進(jìn)行預(yù)處理，包括時(shí)間、頭動校正、回歸干擾信號[3]。利用DPABI_V2.1軟件對預(yù)處理后的圖像進(jìn)行濾波，排除低頻生理信號(比如呼吸和心跳)和高頻隨機(jī)噪聲的影響[4]，以及空間配準(zhǔn)。用DPABI_V2.1軟件繼續(xù)做ReHo處理?；赗eHo方法計(jì)算肯德爾和諧系數(shù)(Kendall's coefficient of concordance，KCC)，得出全腦每個(gè)體素的ReHo值[5]，再將所得ReHo數(shù)據(jù)進(jìn)行空間平滑后進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析。1.4 統(tǒng)計(jì)分析

利用SPM8軟件進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析，設(shè)定P＜0.05 FDR校正，體素范圍(K值)＞10為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

患者組與對照組局部一致性差異腦區(qū)見圖1。

2.1 患者組較對照組局部一致性增高的腦區(qū)

患者組雙側(cè)梭狀回、雙側(cè)扣帶回及右側(cè)小腦腳2區(qū)、右側(cè)丘腦、右側(cè)顳中回及左側(cè)丘腦內(nèi)側(cè)背核等腦區(qū)的ReHo顯著高于對照組(P＜0.05 FDR校正，cluster size＞10)。見表1。

2.2 患者組較對照組局部一致性降低的腦區(qū)

患者組雙側(cè)內(nèi)側(cè)額上回及左側(cè)額中回、左側(cè)額內(nèi)側(cè)回、左側(cè)枕中回、左側(cè)枕下回及左側(cè)中央旁小葉等腦區(qū)ReHo顯著減低(P＜0.05 FDR校正，cluster size＞10)。見表2。

圖1 患者組與對照組相比，ReHo激活增強(qiáng)或減弱的腦區(qū)(紅色代表ReHo激活增高腦區(qū)；藍(lán)色代表ReHo激活降低腦區(qū)。R：右側(cè)，L：左側(cè))。右邊的彩條表示t值Fig. 1 Compared with the control group, the depression group activated the enhanced or weakened brain regions of the ReHo (Red represents the increased activation of ReHo, blue represents the reduced activation of ReHo, R: right, L: left). The right colour bar represents t value.

表1 患者組較對照組ReHo值增高的腦區(qū)Tab. 1 Compared with the control group, the depression group shows increased ReHo value in these brain regions

3 討論

本研究嚴(yán)格選取首次發(fā)作、未接受任何治療的輕中度抑郁癥患者，通過計(jì)算KCC得到全腦ReHo的方法，間接反映功能相關(guān)腦區(qū)內(nèi)神經(jīng)元時(shí)間同步性活動的變化，進(jìn)而檢測抑郁情緒造成腦功能改變腦區(qū)與抑郁癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)系。以往的研究采用的研究方法與本研究相似[2-7]，但本研究選取首發(fā)未治療的輕中度抑郁癥患者，為抑郁癥早期發(fā)現(xiàn)及后期治療提供新的研究方向。

3.1 研究結(jié)果分析

3.1.1 邊緣系統(tǒng)

有研究表明[8]，抑郁癥患者靜息態(tài)下腦功能連接網(wǎng)絡(luò)異常是形成抑郁的主要因素，而皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)是目前最被普遍接受的參與抑郁的形成及發(fā)展的主要理論基礎(chǔ)。本研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)輕中度抑郁癥患者丘腦內(nèi)側(cè)背核及雙側(cè)扣帶回的ReHo值顯著高于對照組，孟月蘭等[9]、房俊芳等[10]發(fā)現(xiàn)重度抑郁癥患者前島葉皮質(zhì)和扣帶回皮層存在異常的功能連接，Sundermann等[11]發(fā)現(xiàn)單相性抑郁癥患者丘腦ReHo值也存在異常，均與本研究結(jié)果一致，進(jìn)一步證實(shí)扣帶回皮質(zhì)作為邊緣系統(tǒng)的重要腦區(qū)，參與管理獎(jiǎng)勵(lì)、情感等大腦認(rèn)知功能的整合并調(diào)節(jié)大腦的情緒反應(yīng)，而內(nèi)側(cè)丘腦在神經(jīng)反應(yīng)的刺激中亦起著重要作用。根據(jù)本研究及以往研究結(jié)果，證實(shí)皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)的異?？梢詫?dǎo)致情緒的失調(diào)。

3.1.2 額葉

額葉與大腦其他多個(gè)腦區(qū)存在廣泛功能連接，被認(rèn)為在情緒執(zhí)行與認(rèn)知處理中起著關(guān)鍵作用[12]。本研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)輕中度抑郁癥患者雙側(cè)內(nèi)側(cè)額上回及左側(cè)額中回、額內(nèi)側(cè)回等腦區(qū)ReHo值顯著降低，額葉ReHo值的改變可能導(dǎo)致與情緒處理腦區(qū)之間功能連接的減弱，這與抑郁癥患者認(rèn)知、情緒處理、獎(jiǎng)勵(lì)整合等功能障礙的臨床表現(xiàn)相吻合，這種功能相關(guān)腦區(qū)之間ReHo的差異性變化也許是參與抑郁癥發(fā)病的病理基礎(chǔ)之一，這與宋玉璐等[13]的研究結(jié)果相一致。但也有研究發(fā)現(xiàn)雙相性情感障礙的抑郁癥患者左側(cè)前額內(nèi)側(cè)回ReHo值顯著增加[14]，與本研究結(jié)果相反。造成上述研究結(jié)果相反的原因可能在于研究對象選取標(biāo)準(zhǔn)不同。額葉神經(jīng)元時(shí)間同步性活動異常可作為診斷首發(fā)輕中度抑郁癥影像學(xué)依據(jù)之一。

表2 患者組較對照組ReHo值降低的腦區(qū)Tab. 2 Compared with the control group, the depression group shows reduced ReHo value in these brain regions

3.1.3 顳葉

顳葉的前部分是精神皮層，與額葉、枕葉之間有神經(jīng)纖維束相連接，因此顳葉在情緒、記憶及精神活動的處理過程中具有重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)輕中度抑郁癥患者右側(cè)顳中回、雙側(cè)梭狀回ReHo激活顯著增強(qiáng)。顳中回與語言的理解有關(guān)，而梭狀回與面部情緒的識別有關(guān)[15]，當(dāng)這些異常腦區(qū)與神經(jīng)纖維束連接紊亂區(qū)域一致時(shí)，與抑郁癥患者認(rèn)知障礙、記憶缺損及情緒紊亂的臨床表現(xiàn)一致，提示顳葉參與了抑郁癥患者發(fā)病時(shí)認(rèn)知障礙、記憶缺損及情緒紊亂的病理生理機(jī)制。

3.1.4 小腦及枕葉

本研究發(fā)現(xiàn)，小腦及枕葉存在異常自發(fā)活動。枕葉與情節(jié)記憶的提取有關(guān)，本研究中枕葉ReHo激活減低，這與抑郁癥患者記憶缺陷的臨床特征相吻合。以往認(rèn)為小腦僅是控制軀體平衡和調(diào)節(jié)運(yùn)動的相關(guān)腦區(qū)，更多的研究[16]發(fā)現(xiàn)小腦也參與了情緒的整合，本研究中小腦ReHo激活異常支持小腦在情感和認(rèn)知處理過程中的作用的觀點(diǎn)。一些研究[17-18]表明小腦區(qū)ReHo激活差異對識別難治性抑郁癥及治療敏感性抑郁癥具有一定的特征性及敏感性，而小腦功能的紊亂可能是導(dǎo)致抑郁復(fù)發(fā)的一個(gè)敏感因素。

3.2 小結(jié)及展望

本研究也具有一定局限性，如采集樣本數(shù)量較少；抑郁癥患者均是輕中度，未對比重度等，均影響了數(shù)據(jù)結(jié)果，因此在未來的研究中需要擴(kuò)大樣本數(shù)量，建立一個(gè)有效的抑郁模型，進(jìn)行更深入的研究。

綜上所述，本研究通過局部一致性方法分析靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)，證實(shí)患者組較對照組多個(gè)腦區(qū)的ReHo值發(fā)生顯著變化，這種ReHo值的差異變化能更直觀地反映功能相關(guān)腦區(qū)間的激活狀態(tài)，進(jìn)而達(dá)到對抑郁癥患者早期有效的篩選以及情緒異?；顒有阅X區(qū)的定位檢測。隨著研究的不斷深入，ReHo方法將有效地用于抑郁癥的基礎(chǔ)和臨床研究，為抑郁癥病因的探索及臨床治療提供新的思路。