師達，石亞男，詹文華，楊旭娟，張攀，李健，徐夢瑩，陳兵

作者單位：1.寧夏醫(yī)科大學，銀川 750004 2.寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院腫瘤醫(yī)院放療科，銀川 750004 3.寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院腫瘤醫(yī)院放射科，銀川 750004

原發(fā)性腦淋巴瘤是起源于腦實質的原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)，屬于罕見腦惡性腫瘤，約占所有腦腫瘤的3%[1]，對放療敏感[2]。若能在治療前對放療療效有所預判，無論是對醫(yī)師治療方案的決策或是對患者自信心的建立都有一定作用。本文收集經寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院放射治療的原發(fā)性腦淋巴瘤患者，分析放療前擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)中的表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)值能否作為預測原發(fā)性腦淋巴瘤放療療效的指標。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院2009至2017年經臨床和病理活檢證實為彌漫大B細胞淋巴瘤的20例原發(fā)性腦淋巴瘤患者資料，所有病例均無免疫缺陷性疾病病史。其中男性 7例，女性13例，年齡39～80歲，平均年齡(57.91±9.22)歲；單發(fā)病灶者12例，多發(fā)病灶者8例，共計35處病灶。

1.2 療效評價

所有病例放射治療前行MRI增強+DWI檢查。根據治療前MRI、CT融合圖像定位并勾畫靶區(qū)，第一療程中臨床靶區(qū)CTV為全腦，計劃靶區(qū)PTV為CTV+0.3 cm。處方劑量為95% PTV 36 Gy/1.8 Gy/20 f。第一療程完成后行MRI增強+DWI檢查進行復查。根據RECIST標準1.1[3]，全部強化的腫瘤灶消失被認為是完全緩解(complete remission，CR)，所有強化瘤灶的最大徑之和至少減少30%者被認為部分緩解(partial remission，PR)，增加或出現新瘤灶者被認為進展(progressive disease，PD)，非PR/PD者被認為穩(wěn)定(stable disease，SD)。將PR、PD、SD組歸為非CR組，故本文重點研究CR組與非CR組中ADC值的預測價值。

1.3 檢查方法

本研究的儀器設備為GE公司 Signa Twin Speed HDXt 1.5 T超導型臨床醫(yī)用磁共振儀，線圈采用8通道頭顱線圈檢查。增強掃描采用T1WI抑脂序列掃描，掃描包括橫軸位、矢狀位及冠狀位，掃描為SE-T1FLAIR序列(TR=1740～2378 ms，TE=25.2～26.8ms)、FRFSE-T2WI序列(TR=3960～4660 ms，TE=99.7～108.7 ms)、T2FLAIR(TR=8402～8802 ms，TE=120.8～149.9 ms)。DWI序列采用EPI-DWI (TR=4200.0 ms，TE=62.0 ms；b=0、1000 s/mm2)，上述序列層厚6 mm，層間距0.5 mm，FOV為18 cm×24 cm。兩次掃描保證掃描基線一致。

1.4 影像分析

由2名醫(yī)學影像科高年資主治醫(yī)師或副主任醫(yī)師共同探討后，指定同一人進行測量及感興趣區(qū)(region of interest，ROI)勾畫，以軸位T1WI增強序列測定每一層面腫瘤最大徑并計算直徑總和，并根據放療前后腫瘤最大徑計算腫瘤消退率，腫瘤消退率=(放療前腫瘤直徑總和-放療后腫瘤直徑總和)/放療前腫瘤直徑總和×100%[4]。再根據軸位增強T1WI序列上的強化腫瘤位置，勾畫每一個層面上相對應ADC值圖的ROI，ADC值圖由隨機軟件自動生成，ROI包含瘤體的整個強化部分，多發(fā)者逐個勾勒，避開囊變、壞死、出血、血管等非腫瘤實性成分。逐層獲取ADC平均值并計算所有層面平均ADC值的平均值(ADCmean)，同時逐層獲取后選擇記錄下整個腫瘤的最小ADC值(ADCmin)、最大ADC值(ADCmax)。兩人對ROI勾畫的意見不一致時經協(xié)商取得一致意見或與上級醫(yī)師商討取得一致。具體測量方法詳見圖1。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 22.0進行統(tǒng)計學分析。所有數據均驗證正態(tài)性及方差齊性，滿足條件者采用獨立樣本t檢驗驗證放療前CR組與非CR組的3種ADC值差異有無統(tǒng)計學意義，若資料不符合正態(tài)和方差齊性條件，則采用Mann-Whitney U秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用Pearson相關性分析分別評價腫瘤3種ADC值與腫瘤消退率的相關性。使用MedCalc15.2.2軟件制作受試者工作特性(receiver operating characteristic，ROC)曲線，并計算有相關性的ADC值預測放療有無緩解的閾值，獲得相應的敏感度和特異度，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般結果

本組病例患者中單發(fā)病灶者12例，多發(fā)病灶者8例，共計35處病灶。其中基底節(jié)區(qū)9個、側腦室旁10個、三腦室旁2個、胼胝體2個、額葉深部2個、額葉深部-皮層下1個、顳葉深部1個、丘腦2個、腦干2個、小腦半球4個。35個病灶實性部分呈均勻性明顯強化，DWI呈不同程度的高信號。

2.2 ADC值與病灶分組

放療后復查MRI增強及DWI進行療效評價，評價為CR的病灶為22個，PR者12個，SD者1個，故CR組為22個病灶，非CR組為13個病灶，CR率為62.86%。每組的3種ADC值結果見表1。并且將每個病灶對應的患者年齡進行獨立樣本t檢驗，得出P＞0.05；將每個病灶對應的患者性別進行卡方檢驗，得出P＞0.05，提示CR組及非CR組在年齡及性別兩因素中差異無統(tǒng)計學意義，性別及年齡對放療后的分組無明顯影響。

2.3 ADC值的預測價值

CR組與非CR組間ADCmin、ADCmean的差異性檢驗分別用獨立樣本t檢驗，得出兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；CR組中的ADCmax值不滿足正態(tài)分布(Shapiro-Wilk檢驗，P＜0.05)，故采用Mann-Whitney U秩和檢驗進行兩組間比較，得出兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。ADCmin、ADCmean與腫瘤消退率有相關性(P＜0.05)，而ADCmax與腫瘤消退率無明顯相關性(P＞0.05)。3組ADC值的ROC曲線分析見表2及圖2、3。

圖1 男，60歲，左側額葉原發(fā)性腦淋巴瘤。A～D：放療前后病灶的T1WI增強序列，在此序列上測量放療前(A、B)及放療后(C、D)的腫瘤最大徑之和，并計算腫瘤消退率；E：放療前ADC圖與T1WI增強序列融合圖像，在此圖像上勾畫全瘤灶感興趣區(qū)并測量相應瘤灶的ADC值；F：DWI示感興趣區(qū)呈明顯擴散受限；G、H：高倍鏡下(HE，×400)可見小圓形腫瘤細胞呈彌漫性分布(G)，結合免疫組化LCA陽性(H)及CD20陽性，符合非霍奇金淋巴瘤(彌漫B細胞型)Fig. 1 Male, 60 years old, primary brain lymphoma in the left frontal lobe. A—D: The sum of the maximum tumor diameters before radiotherapy (A, B)and after radiotherapy (C, D) was measured on this sequence, and then the tumor regression rate was calculated; E: The fusion image of TIWI enhanced image and ADC map (before radiotherapy), in this image, the region of interest of the whole tumor and the ADC value was delineated; F: DWI showed that the region of interest was significantly diffusely restricted; G, H: At high magnification, small round tumor cells were diffusely distributed (G), combined with immunohistochemical positive for LCA (H) and positive for CD20, considered as non-Hodgkin's lymphoma (Diffuse B cell type).

表1 CR組與非CR組簡要統(tǒng)計結果Tab.1 CR group and non-CR group summary statistical results

表2 3組ADC值的ROC曲線分析Tab.2 Analysis of ROC curve of three groups of ADC values

圖2 ADCmin的ROC曲線Fig.2 ROC curve of ADCmin .

圖3 ADCmean的ROC曲線Fig.3 ROC curve of ADCmean.

3 討論

原發(fā)性腦淋巴瘤屬于結外淋巴瘤，好發(fā)于深部腦白質或腦表面灰白質交界區(qū)，可呈單個或多發(fā)結節(jié)/團塊狀[5]。最常見的病理類型為彌漫大B細胞型淋巴瘤，少數還可以為低度惡性B細胞型淋巴瘤和T細胞淋巴瘤[6]。既往有學者發(fā)現某些基因如BRCA1，可能對腦淋巴瘤的預后有預測指導作用[7]，但目前尚無公認的相關影像學指標[2]。

3.1 DWI原理及應用

DWI是一種無創(chuàng)性檢查方式，能夠通過磁共振DWI信號強弱觀察活體組織中反映水分子的微觀擴散運動變化，可以用來反映出細胞水平的組織結構相對較小的變化[8]。但DWI圖像信號除了受腫瘤組織的ADC和T2信號影響外，還受組織的擴散敏感梯度(b)以及各向異性等影響，ADC值受的影響相對較少，能夠比較準確地反映病變的擴散狀況[9]。ADC值用于量化上述信息，與水分子擴散能力正相關，與DWI信號呈負指數關系[10]。目前DWI已在腫瘤的鑒別與療效評估中廣泛應用，如既往已有相關實驗研究應用DWI(ADC值)進行腫瘤放化療療效的預測，如Sugahara等[11]發(fā)現ADC值較低的膠質瘤患者放療療效好于ADC值較高者，另有學者總結[12]既往對肝轉移瘤、乳腺癌化療及子宮頸癌、直腸癌放療或同步放化療的研究證實，治療前腫瘤ADC值能夠作為獨立預測因子，反映其對治療的敏感性，且可預測療效。

3.2 ADC值的預測價值及其機制討論

本研究中將CR和非CR不同療效的病灶進行回顧性分析，發(fā)現收集的病例中CR率為62.86%，與既往文獻相似[13]。并且本研究得出結論在放療前可以通過ADCmin值、ADCmean值預判患者放療后腫瘤病灶是否為完全緩解，而ADCmax值對療效分組的預判沒有明顯的作用。本研究進一步將ADCmin值及ADCmean值進行ROC曲線分析，發(fā)現這兩者的診斷效能均較好，后者敏感性較高、前者特異性較高，這意味著ADCmin與ADCmean可以作為預測腦淋巴瘤放療療效的有效影像學指標，并且當ADCmin大于0.602×10-3mm2/s、ADCmean大于0.800×10-3mm2/s時患者放療療效較好，能在放療周期完成后達到完全緩解的效果。

腦淋巴瘤有別于其他腦內常見腫瘤，DWI序列以高信號為主[14]，這是由于腦淋巴瘤細胞核漿比例高、胞內核糖體及復合蛋白質分子較多，因此細胞內水分子粘滯度高[15]；且腦淋巴瘤腫瘤細胞豐富、細胞排列緊密，導致細胞外間隙小，造成腫瘤細胞水分子擴散運動明顯受限，其ADC值減低[16]。本研究得出CR組ADC值較非CR組高，表明在同為彌漫大B細胞淋巴瘤的情況下，非CR組的病灶內腫瘤細胞密度可能高于CR組。腦淋巴瘤能破壞血腦屏障，造成對比劑外漏，進而表現出強化。本文按照RECIST指南分組，放療后非CR組的增強掃描圖像上病灶強化減小程度弱于CR組，這可能表明非CR組的血腦屏障修復程度弱于CR組病灶，即由于CR組(ADC值較高者)的腦組織破壞程度較低，更有利于放療后的血腦屏障修復，從而引起病灶強化程度的減弱或消失[8]，因此ADC能夠在放療前進行療效分組的預測。筆者認為ADCmin值、ADCmean值這兩個指標可以較好地反映腫瘤細胞密度情況，前者代表了病灶中腫瘤細胞密度最大的部位，后者代表了病灶平均腫瘤細胞密度，均是腫瘤的實質部分；而ADCmax對應著腫瘤細胞密度最小的部位，瘤體內存在細胞密度不均、甚至是肉眼難辨的微壞死/囊變的區(qū)域[17]，這些區(qū)域并不能真實地反映出腫瘤細胞密度，這也是筆者認為ADCmin值、ADCmean值有預測價值，而ADCmax不是有效的預測指標的原因。

3.3 不足與展望

本研究收集病例數有限，可能對統(tǒng)計結果產生一定偏倚、誤差，但結合相關文獻復習發(fā)現，本研究結果與既往研究一致，放療前的腦淋巴瘤ADCmin值、ADCmean值可以預測淋巴瘤放療療效，而ADCmax值可能不是良好的預測指標。DWI作為應用廣泛的MRI功能成像技術，本研究希望能夠將其作為腦淋巴瘤MRI檢查的常規(guī)序列，這將對淋巴瘤患者有著不可替代的重要作用。