病例摘要

現(xiàn)病史51歲男性患者，因“發(fā)作性雙下肢皮疹16年，尿檢異常6年，血清肌酐(SCr)升高1個月”，于2016-05-06入院。

患者2000年時(shí)無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢米粒大小皮疹，不突出皮面，壓之不褪色，1d后皮疹消退，未查尿檢，未治療。2009年因雙下肢水腫外院檢查發(fā)現(xiàn)尿檢異常(具體不詳)，血壓及腎功能正常，腎活檢“腎小球彌漫系膜增生伴新月體形成(3/16)、袢壞死(2處)，免疫熒光IgA+沉積”，診為過敏性紫癜性腎炎(HSPN)，給予激素40 mg/d治療，后續(xù)減量10～15 mg/d長期維持，蛋白尿波動+～++，隱血+++，腎功能正常。2015年2月血壓升至160/99 mmHg， SCr 89 μmol/L，尿蛋白+++，尿隱血+++，外院重復(fù)腎活檢“光鏡見腎小球膜增生樣病變伴有袢內(nèi)栓塞，免疫熒光IgA+沉積，電鏡下腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下、基膜內(nèi)側(cè)電子致密物沉積，部分毛細(xì)血管內(nèi)有高密度電子致密物，其內(nèi)有微管狀結(jié)構(gòu)，直徑20～30 nm”，骨髓穿刺示“反應(yīng)性粒細(xì)胞增生，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分(NAP)積分增高，漿細(xì)胞增多(成熟漿細(xì)胞6%，形態(tài)正常)”，血輕鏈κ 1.87 g/L，λ 2.54 g/L。于2015-03-26開始激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療(0.8 g/月，累計(jì)4.8 g)，尿檢無緩解，2015年10月調(diào)整為潑尼松+嗎替麥考酚酯1.0 g/d，尿檢仍未緩解,期間皮疹仍反復(fù)發(fā)作。2016-05-04我院門診查尿蛋白定量7.46 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4 935.1/μl(非均一型)，血白蛋白27 g/L，球蛋白18.4 g/L，SCr 119 μmol/L，冷球蛋白93.13 mg/L，血紅蛋白110 g/L。為進(jìn)一步診治入院?；颊呓跓o新發(fā)皮疹，病程中無關(guān)節(jié)痛、腹痛、黑便，無反復(fù)脫發(fā)、口腔潰瘍，無肢體麻木疼痛、感覺異常，精神尚可，體力正常，食欲正常，睡眠正常，體重?zé)o明顯變化，排便及排尿正常。

既往史2009年行食管平滑肌瘤行切除術(shù)。

個人史、婚育史、家族史無特殊。

體格檢查血壓149/93 mmHg，雙手、雙足皮膚見皮癬，胸部可見一長約5 cm陳舊性手術(shù)疤痕，眼瞼及雙下肢輕度水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液 尿蛋白定量2.98 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)544.7/μl(非均一型)，尿白細(xì)胞17.2/μl，管型1.57 μl。尿C3 mg/L,α2-MG mg/L；尿NAG 25.9 U/(g·Cr)， RB蛋白0.9 mg/L，溶菌酶<0.5 mg/L，IL-18 39.12 ng/L(<20 ng/L)，NGAL 21.8 ng/L (0.9～100 ng/L)，尿滲量434 mOsm/(kg·H2O)。

血常規(guī) 血紅蛋白93 g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞49.9×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞比例1.43%，白細(xì)胞9.7×109/L，血小板236×109/L。

血生化 白蛋白24.9 g/L，球蛋白16.4 g/L，SCr 132 μmol/L，尿素氮10.8 μmol/L，尿酸582 mmol/L，ALT 16 U/L，AST 13 U/L，總膽固醇6.89 mmol/L，三酰甘油1.88 mmol/L，鈣2.03 mmol/L，其余電解質(zhì)正常，空腹血糖4.4 mmol/L。eGFR 53.57 ml/(min·1.73m2)(EPI公式計(jì)算)。

免疫學(xué) IgA 7.63 g/L(正常：0.7～4.0 g/L)，IgG 2.6 g/L(正常：7～16 g/L)，IgM 0.408 g/L(正常：0.4～2.3 g/L)。血游離輕鏈κ 19.87 mg/L，λ 124.49 mg/L，κ/λ 0.16。血清免疫固定電泳見λ型IgA單克隆免疫球蛋白條帶。類風(fēng)濕因子及抗鏈“O”正常，p-ANCA、c-ANCA陰性。補(bǔ)體C3 0.928 g/L，C4 0.220 g/L，C3腎炎因子陰性，補(bǔ)體H因子正常、抗補(bǔ)體H因子抗體陰性。冷球蛋白 30.47 mg/L。

輔助檢查

胸部CT 左肺下葉少許肺炎；右肺中葉機(jī)化性炎癥，兩側(cè)胸膜增厚。增強(qiáng)CT示肝臟右葉多發(fā)結(jié)節(jié)考慮血管瘤及囊腫。

超聲檢查 肝內(nèi)血管瘤，膽、胰、脾、門靜脈及甲狀腺未見異常。左腎：116 mm×52 mm×58 mm，右腎：110 mm×51 mm×55 mm，皮質(zhì)厚度不清，回聲增強(qiáng)，皮髓界限清楚，集合系統(tǒng)正常。右腎內(nèi)可見多個類圓形無回聲區(qū)，較大的約11 mm×12 mm，部分囊周伴鈣化，界清。雙腎輪廓欠規(guī)則，包膜連續(xù)完整。雙腎內(nèi)未見腎盂腎盞擴(kuò)張。

骨髓涂片檢查 漿細(xì)胞5%。骨髓穿刺組織病理：骨髓增生明顯低下。骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查：共檢測596 294個細(xì)胞，CD38+CD45dim+/-CD19+CD56-cKappa+cLambda+正常漿細(xì)胞(p9)占0.005%，CD38+CD45dim+/-CD19-CD56+/-cKappa-cLambda+異常漿細(xì)胞(p10)占0.71%(正常<0.01%)。熒光原位雜交(FISH)檢測：存在IgH斷裂重排伴缺失38%，F(xiàn)GFR3/IGH 融合基因陽性22%。

腎活檢病理

光鏡 皮質(zhì)及皮髓組織各1條。45個腎小球中16個球性廢棄，3個細(xì)胞纖維性新月體。余正切腎小球體積增大，系膜區(qū)中度增寬，毛細(xì)血管袢開放欠好，偶見節(jié)段袢壞死，節(jié)段內(nèi)皮細(xì)胞成對，單個核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤1～10個/球，袢腔內(nèi)大量“栓子”(圖1A、B)，囊壁節(jié)段增厚，囊周纖維化。PASM-Masson：腎小球內(nèi)皮下節(jié)段嗜復(fù)紅物沉積及袢內(nèi)嗜復(fù)紅栓子，節(jié)段外周袢分層(圖1B、C)。腎小管間質(zhì)慢性病變輕度合并急性病變中度，灶性小管萎縮、基膜增厚，灶性小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，腔內(nèi)見蛋白管型，間質(zhì)灶性單個核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤，偶見小管炎，纖維化+。小動脈節(jié)段透明變性。

免疫熒光 18個腎小球，冰凍切片IgA++(圖2A)、C3++，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢，偶見沉積于袢腔內(nèi)。IgG、IgM、C1q陰性。腎小管、間質(zhì)血管無免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積。λ輕鏈++，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢，偶見沉積于袢腔內(nèi)(圖2B)，κ輕鏈：trace，少量呈顆粒狀節(jié)段分布沉積系膜區(qū)及血管袢。

腎間質(zhì)平均細(xì)胞數(shù)目CD4 208個/mm2、CD 8 228個/mm2、CD 20 96個/mm2、CD 68 880個/mm2，腎小球細(xì)胞數(shù)CD68 55個/球(圖2C)，CD4、CD8、CD20球內(nèi)細(xì)胞數(shù)為0個/球。

電鏡 5個腎小球。低倍鏡下較多腎小球系膜區(qū)、基膜內(nèi)皮下，散在上皮側(cè)密度不均勻的電子致密物沉積，袢腔內(nèi)及袢內(nèi)浸潤細(xì)胞胞漿內(nèi)亦偶見類似物質(zhì)沉積(圖3A)，高倍鏡下電子致密物多數(shù)呈平行排列，少數(shù)彎曲排列(圖3B)，有的類似編織布狀，部分見中空微管狀，直徑8～13 nm，微管內(nèi)徑約為2～3 nm，間距20～23 nm(圖3C)。腎小球系膜區(qū)增寬，系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)增多；腎小球毛細(xì)血管袢開放欠好，節(jié)段內(nèi)皮細(xì)胞增生；多處系膜基質(zhì)插入、新的基膜形成。腎小球毛細(xì)血管袢基膜厚度約250～350 nm，節(jié)段基膜偏薄180～250 nm。腎小球足細(xì)胞足突廣泛融合(70%～80%)，胞質(zhì)少量微絨毛化。

圖1 A：腎小球系膜區(qū)中度增寬，單個核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤，數(shù)處“栓子”(↑)(PAS，×400)；B:腎小球內(nèi)皮下及袢腔內(nèi)嗜復(fù)紅物沉積(↑)(Masson三色，×400)；C：腎小球袢腔內(nèi)嗜復(fù)紅物沉積(↑)，外周袢分層，見細(xì)胞纖維性新月體(PASM-Masson，×400)

圖2 A、B：IgA++，λ++，呈顆粒狀沉積于腎小球系膜區(qū)及血管袢，偶見沉積于袢腔內(nèi)(↑)( IF，×400)；C：腎小球袢腔內(nèi)浸潤細(xì)胞CD68染色陽性(IH，×400)

圖3 腎小球系膜區(qū)、基膜內(nèi)皮下，袢內(nèi)浸潤細(xì)胞胞漿內(nèi)見密度不均勻的電子致密物沉積(A)，高倍鏡下電子致密物多數(shù)呈平行排列，少數(shù)彎曲排列(B)，有的類似編織布狀，部分見中空微管狀，直徑8～13 nm，微管內(nèi)徑約為2～3 nm，間距20～23 nm(C)(EM)

小結(jié)：結(jié)合臨床病理，診斷為增生性腎小球腎炎伴微管狀單克隆IgA-λ沉積。

診斷后予甲潑尼龍0.5g×3d沖擊，后續(xù)潑尼松10 mg/d及沙利度胺50～100 mg/d治療3個月，但SCr漸升至294 μmol/L，蛋白尿增加至14.54 g/24h，血紅蛋白降至76 g/L。改為硼替佐米聯(lián)合地塞米松(BD方案)化療共9個療程，首次治療后次日患者紫癜逐漸消退并未再發(fā)，水腫消失，尿檢逐步改善，BD方案治療12個月后免疫固定電泳轉(zhuǎn)陰，20個月后復(fù)查SCr正常，蛋白尿2+，血紅蛋白134 g/L。

討 論

中年男性，慢性病程，以雙下肢出血性皮疹起病并反復(fù)發(fā)作，首次腎活檢表現(xiàn)腎小球系膜增生性病變伴IgA沉積，診斷考慮為HSPN，但缺乏腎組織電鏡資料無法獲知沉積物的確切超微結(jié)構(gòu)，也無輕鏈染色結(jié)果。臨床按HSPN行免疫抑制劑治療效果不佳。時(shí)隔6年后第二次腎活檢病理特點(diǎn)發(fā)生變化，表現(xiàn)為膜增生樣病變及栓塞伴IgA沉積，腎外血輕鏈比值正常，未行免疫固定電泳，仍免疫抑制劑治療。逐漸出現(xiàn)腎功能不全及貧血；第三次腎活檢光鏡改變?nèi)詾槟ぴ錾鷺硬∽兗八ㄈ?，免疫病理只有IgA-λ，電鏡下系膜區(qū)、內(nèi)皮下、上皮側(cè)、袢腔內(nèi)、浸潤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)見具有特殊結(jié)構(gòu)物質(zhì)沉積，顯然，腎活檢超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與HSPN不符。進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)血清免疫固定電泳λ型IgA單克隆免疫球蛋白條帶，血輕鏈κ/λ比例明顯低下，IgA水平增高，骨髓細(xì)胞學(xué)示漿細(xì)胞5%，骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查見單克隆漿細(xì)胞株，冷球蛋白陰性。結(jié)合臨床及病理，腎臟損害考慮為具有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白病(MGRS)。

根據(jù)免疫球蛋白及其成分，MGRS分為四類：(1)完整免疫球蛋白。Ⅰ 型冷球蛋白血癥、華氏巨球蛋白血癥、纖維性腎小球腎炎、免疫管狀腎小球病、增生性腎小球腎炎伴單克隆Ig沉積(PGNMID)，(2)輕鏈。輕鏈淀粉樣變性、輕鏈沉積病、管型腎病、輕鏈腎小管病、輕鏈足細(xì)胞病、輕鏈組織細(xì)胞病，(3)重鏈。重鏈淀粉樣變性、重鏈沉積病，(4)輕重鏈。輕重鏈淀粉樣變性、輕重鏈沉積病。其中單克隆的完整免疫球蛋白通常僅累及腎小球，根據(jù)超微結(jié)構(gòu)分為有序沉積物和無序沉積物兩大類[1]。

本例患者腎臟病變主要位于腎小球，表現(xiàn)為膜增生樣病變伴栓塞，免疫病理為單一重鏈IgA及單一輕鏈λ沉積，電鏡下見有序沉積物。首先排除累及腎小球、腎小管及血管的輕重鏈沉積病，其次剛果紅陰性排除輕重鏈淀粉樣變性。完整免疫球蛋白所致的MGRS中，患者兩次查冷球蛋白均陰性，不符合冷球蛋白血癥腎損害；華氏巨球蛋白血癥的免疫球蛋白成分為IgM，與本例的免疫病理不符。

完整免疫球蛋白所致的MGRS中，PGNMID、纖維性腎小球腎炎、免疫管狀腎小球病，免疫熒光均為腎小球僅單一重鏈和單一輕鏈沉積，其分類依據(jù)是超微結(jié)構(gòu)的不同。(1)纖維性腎小球腎炎：光鏡下增寬的腎小球系膜區(qū)和腎小球外周袢可見無細(xì)胞結(jié)構(gòu)的HE 略淡染、PAS 陽性、不嗜銀的無定形物質(zhì)，剛果紅染色陰性，電鏡下具有無分枝、無序排列纖維絲結(jié)構(gòu)(直徑約20 nm)[2]，其組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)均與本例不符。(2)PGNMID：光鏡下以腎小球增生性病變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)，電鏡下為顆粒狀電子致密物。(3)免疫管狀腎小球病：最常見的組織學(xué)改變?yōu)镸PGN，少數(shù)可見袢內(nèi)栓塞形成，特征性病變?yōu)槟I小球內(nèi)多為平行排列的中空微管狀物(直徑30～60 nm，少數(shù)小至20 nm，大至90 nm)。Nasr等[3]提出免疫管狀病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)免疫熒光免疫球蛋白沉積；(2)電鏡<30 000放大倍數(shù)下可見中空微管狀結(jié)構(gòu)；(3)局部或全部呈平行排列；(4)排除冷球蛋白相關(guān)腎小球腎炎及狼瘡性腎炎。本例患者超微結(jié)構(gòu)觀察見有序沉積物，為平行排列或少數(shù)彎曲排列，有的類似編織布狀，部分見中空微管狀結(jié)構(gòu)，直徑8～13 nm，微管內(nèi)徑約為2 nm，間距20～23 nm。雖本例與現(xiàn)有報(bào)道的免疫管狀病超微結(jié)構(gòu)中微管的排列、直徑不盡相同，但仍為微管狀結(jié)構(gòu)，能否診斷為免疫管狀病仍值得商榷，目前考慮為增生性腎小球腎炎伴微管狀單克隆免疫球蛋白沉積(IgA-λ型)。

患者三次活檢光鏡腎小球病變從系膜增生性病變轉(zhuǎn)變?yōu)槟ぴ錾鷺硬∽?，但仍見壞死性病變，免疫病理及超微結(jié)構(gòu)具有一致性，因此，我們傾向于三次腎活檢的病理表現(xiàn)是同一疾病的不同發(fā)展階段，即腎小球系膜增生性病變進(jìn)展為膜增生樣病變的這一演變的病理過程[4]。

此外，反復(fù)出現(xiàn)皮膚紫癜的腎小球腎炎，最常見于過敏性紫癜性腎炎，但也見于冷球蛋白血癥[5]、免疫管狀腎小球病[3]、多發(fā)性骨髓瘤[6]等血液系統(tǒng)腫瘤，以及血管炎等自身免疫性疾病。本例患者結(jié)合臨床及病理資料，仍考慮皮疹與單克隆IgA相關(guān)。

MGRS的單克隆免疫球蛋白以IgG沉積常見，IgM、IgA少見。李娟等[7]報(bào)道了共55例表現(xiàn)為MPGN的MGRS，僅本例為IgA-λ型。既往報(bào)道的IgA型MGRS，囊括輕重鏈沉積病、淀粉樣變性，纖維性腎小球腎炎[2]、免疫管狀病[8-10]、PGNMID[11-14]、冷球蛋白血癥[15]，此外還有腎小球腎炎伴網(wǎng)格狀的類結(jié)晶物[16-17]或無定型物質(zhì)[18]的病例報(bào)道。盡管MGRS的預(yù)后較其他類型膜增生樣病變差[7]，但該患者在免疫抑制劑治療效果差， 化療后得到部分緩解較好，提示針對血液系統(tǒng)腫瘤治療對預(yù)后轉(zhuǎn)歸有重要影響。目前IgA型MGRS發(fā)病機(jī)制不明，用質(zhì)譜分析患者血清中單克隆IgA(mIgA)的聚糖譜，發(fā)現(xiàn)與無腎臟受累的循環(huán)mIgA和健康對照患者相比，有不尋常的N-聚糖譜[18]，但僅為個案研究。

MGRS超微結(jié)構(gòu)變化除較為常見的纖維絲、微管、結(jié)晶物外，隨著血液系統(tǒng)腫瘤相關(guān)腎臟疾病發(fā)病率上升和腎活檢普及，越來越多不同類型的超微結(jié)構(gòu)被報(bào)道，如不同排列方式的網(wǎng)格狀、晶格狀結(jié)構(gòu)[19]，形態(tài)各異的超微結(jié)構(gòu)可能是由單克隆Ig分子特性所致。因此，應(yīng)首先根據(jù)MGRS免疫球蛋白及其成分進(jìn)行分類，不能受限于超微結(jié)構(gòu)現(xiàn)有的歸類，MGRS的超微結(jié)構(gòu)譜系也應(yīng)不斷更新擴(kuò)展。

小結(jié)：本例是極為罕見的增生性腎小球腎炎伴微管狀單克隆免疫球蛋白沉積，光鏡表現(xiàn)為膜增生樣病變伴栓塞，免疫熒光IgA沉積及單一λ輕鏈沉積為主，電鏡下腎小球內(nèi)沉積物具有特殊微管狀超微結(jié)構(gòu)。臨床表現(xiàn)為尿檢異常及腎功能不全，皮膚紫癜，貧血，λ型IgA單克隆免疫球蛋白條帶，血輕鏈κ/λ比例明顯低下。對于腎小球以IgA沉積為主膜增生樣病變，行腎組織輕鏈染色、電鏡觀察，完善漿細(xì)胞病的相關(guān)檢查極為重要。