肥胖是由于機(jī)體長(zhǎng)期攝入能量過多，導(dǎo)致體內(nèi)脂肪積聚和(或)分布不均，體重增加而造成的一種疾病癥狀。任何人均可能發(fā)生肥胖，以中年人多見，且女性多于男性。2005年,全球范圍內(nèi)肥胖和超重患者已達(dá)13億，預(yù)計(jì)到2030年這一數(shù)據(jù)將增加至20億[1]。肥胖患者脂肪堆積、體重增加導(dǎo)致的代謝異常是糖尿病、心腦血管疾病及慢性腎臟病(CKD)的基礎(chǔ)。

2017年第12個(gè)世界腎臟病日的主題是“腎臟病與肥胖：健康生活方式、維系腎臟健康”，為此，“Nature Reviews Nephrology ”邀請(qǐng)了五位不同國(guó)家本領(lǐng)域的專家，就肥胖與腎臟疾病的流行病學(xué)特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制和治療策略進(jìn)行總結(jié)，并指出目前仍存在的問題和下一步的研究方向[2]。本文將從上述角度進(jìn)行綜述。

流行病學(xué)特點(diǎn)

近年來，全球的生活方式發(fā)生了顯著變化，食品生產(chǎn)工業(yè)化導(dǎo)致、飲食結(jié)構(gòu)改變，高卡路里、肉類食物攝入量增加，靜坐的生活方式、能量消耗減少，使得代謝相關(guān)性疾病尤其是肥胖的患病率增加[3-4]。通常采用體質(zhì)量指數(shù)(BMI)來衡量肥胖程度，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中BMI≥30 kg/m2為肥胖，而中國(guó)人群BMI達(dá)到28 kg/m2即為肥胖[5]。

進(jìn)一步研究顯示，中低收入的發(fā)展中國(guó)家人群肥胖率增長(zhǎng)明顯；在性別方面，男性超重比例已由1980年的29%增長(zhǎng)至2013年的37%，女性則由30%增加至38%[6]；近年來兒童和青少年人群中肥胖也越來越普遍。肥胖進(jìn)一步增加了CKD及終末期腎病(ESRD)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[7]。

生活方式與CKD

人們對(duì)飲食習(xí)慣影響腎功能的認(rèn)識(shí)由來已久。20世紀(jì)已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)能量攝入過高會(huì)導(dǎo)致腎臟肥大和蛋白尿；近年來的研究表明，除了高蛋白飲食之外，高脂肪攝入也可影響腎功能。高鈉飲食與高血壓病的發(fā)生相關(guān)，同時(shí)也增加了氧化應(yīng)激反應(yīng)而加速腎損傷[8-9]；高鈣、高磷飲食亦如此[10]；而改變生活方式如戒煙、減輕體重、減少酒精攝入、加強(qiáng)體育鍛煉、養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣可減少蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。挪威的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)改善血壓、血脂水平并結(jié)合規(guī)律的運(yùn)動(dòng)使CKD的患病率在10年間維持穩(wěn)定[11]。

遺傳和環(huán)境因素也參與上述過程，共同影響CKD患者的疾病進(jìn)展和腎臟預(yù)后(圖1)。

圖1 生活方式對(duì)CKD進(jìn)展的影響

致病機(jī)制

肥胖患者體內(nèi)出現(xiàn)一系列代謝紊亂，可導(dǎo)致肥胖相關(guān)性腎病(ORG)的出現(xiàn)。其主要臨床表現(xiàn)為不同程度的蛋白尿，通常無明顯鏡下血尿；腎組織病理表現(xiàn)為腎小球肥大，伴或不伴局灶節(jié)段性腎小球硬化，免疫熒光提示寡免疫復(fù)合物沉積，可伴IgM或C3非特異性沉積或節(jié)段沉積。

腎臟血流動(dòng)力學(xué)變化肥胖狀態(tài)下腎臟入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，血流灌注增加，進(jìn)而腎小球?yàn)V過率(GFR)將增加，以滿足更高的代謝需求，腎臟自動(dòng)調(diào)節(jié)能力受損，腎小球毛細(xì)血管壓力增大，管壁張力增加，毛細(xì)血管增粗，使得足細(xì)胞分布相對(duì)稀疏，導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生[2](圖2)。且一旦出現(xiàn)腎臟受累，ORG即隨蛋白尿的程度而進(jìn)展。

圖2 肥胖狀態(tài)下腎損傷機(jī)制

激素變化研究表明腎臟血流動(dòng)力學(xué)和脂肪組織衍生的脂肪因子變化在ORG進(jìn)展過程中都起著重要作用[7]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的過度激活促進(jìn)腎小球高濾過和GFR升高，促進(jìn)腎小管重吸收鈉、水，轉(zhuǎn)運(yùn)至致密斑溶質(zhì)減少，管球反饋失活，入球小動(dòng)脈舒張，產(chǎn)生腎小球高灌注、高壓力、高濾過[12]。

脂肪組織可分泌大量脂肪因子(血管生成素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、瘦素、脂聯(lián)素等)，脂肪堆積可改變循環(huán)中相應(yīng)激素的水平，這些激素作用于足細(xì)胞、系膜細(xì)胞和小管細(xì)胞，參與腎組織細(xì)胞肥大、細(xì)胞外基質(zhì)增生和腎臟纖維化過程[13]。小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明脂聯(lián)素缺乏可導(dǎo)致足突消失和蛋白尿的產(chǎn)生[14]。肥胖患者體內(nèi)高瘦素、低脂聯(lián)素水平，IFN+/IL-17+CD4+T 細(xì)胞數(shù)量增加，F(xiàn)oxp3+CD4+調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量減少，可進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)，繼而導(dǎo)致腎小球硬化、小管間質(zhì)萎縮[15]。

此外，胰島素抵抗(IR)也參與了肥胖患者腎損傷的過程。胰島素介導(dǎo)的PI3K-Akt-mTOR通路影響足細(xì)胞功能[16]。IR使得極低密度脂蛋白產(chǎn)生增多，促進(jìn)高三酰甘油血癥的發(fā)生，而高三酰甘油血癥是蛋白尿產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素。IR患者的糖耐量減退，高胰島素血癥，氧化應(yīng)激增加，CRP、IL-6等炎癥因子釋放，影響內(nèi)皮功能，導(dǎo)致腎小球硬化或動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的腎損傷[17]。

腸道菌群變化有研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者的腸道微生物群發(fā)生了變化，將肥胖小鼠的腸道菌群移位至正常小鼠體內(nèi)可誘發(fā)肥胖表型的表達(dá)。具體機(jī)制尚不清楚，可能由于微生物可致腸道炎癥因子釋放，破壞腸道動(dòng)態(tài)平衡、擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[18]。另一方面，CKD患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)可通過激活原位脂肪細(xì)胞或誘使免疫細(xì)胞向脂肪組織移位并活化，促進(jìn)脂肪的堆積(圖3)。

圖3 脂肪組織、腸道菌群和腎臟之間的相互作用

正常人體功能的維持及各種激素的動(dòng)態(tài)平衡需要肝臟、腎臟、脂肪和腸道器官及免疫細(xì)胞、實(shí)質(zhì)細(xì)胞分泌調(diào)節(jié)因子的功能保持穩(wěn)定。而肥胖患者由于脂肪堆積、臟器功能失調(diào)，炎癥因子累積，這種動(dòng)態(tài)平衡被打破，引起血壓升高、RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，瘦素升高/脂聯(lián)素降低，腸道短鏈脂肪酸產(chǎn)菌減少、菌群失衡，炎癥反應(yīng)擴(kuò)大。CKD患者也是如此，由于其心、腎、腸道功能紊亂，尿素氮、血清肌酐等毒素水平升高，并因腎功能下降導(dǎo)致活動(dòng)量減少，需嚴(yán)格控制飲食、藥物甚至腎臟替代治療來改善失衡。

治療策略

由于肥胖通常與其他慢性非傳染性疾病如糖尿病、高血壓、高脂血癥、睡眠呼吸暫停等合并存在，故有必要在腎臟病、糖尿病、心血管病等多學(xué)科專家的共同努力為患者制定個(gè)體化、全面綜合的療法。

飲食控制生活方式干預(yù)應(yīng)被作為一線療法，從青少年時(shí)代即開始重視，保持低熱量、均衡飲食的習(xí)慣，預(yù)防肥胖的發(fā)生。

飲食控制、限制能量攝入有助于延緩年齡相關(guān)疾病的發(fā)生。富含膳食纖維的飲食有助于促進(jìn)腸道短鏈脂肪酸產(chǎn)菌的增多，有研究證實(shí)增加膳食纖維攝入可降低CKD患者炎癥反應(yīng)和全因死亡率，對(duì)肥胖、代謝綜合征及CKD的治療作用已得到證實(shí)[19-21]。但任何一種食物無法包含所有營(yíng)養(yǎng)元素，只有通過均衡飲食、合理搭配才能達(dá)到營(yíng)養(yǎng)齊全；市面上有些食物有明確的標(biāo)簽注明成分、含量及相應(yīng)熱量，并有大眾媒介向人們普及合適的選擇搭配方式[22]。限制能量平衡膳食能達(dá)到減重、降低脂肪攝入及改善胰島素敏感性的作用(脂肪、蛋白質(zhì)、碳水化合物供能比例分別為20%～30%、15%～20%、40%～55%)。高蛋白膳食模式及輕斷食膳食模式也有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[23]。

運(yùn)動(dòng)盡管節(jié)食可使體重短期內(nèi)下降，長(zhǎng)期控制飲食并結(jié)合適當(dāng)運(yùn)動(dòng)有助于持續(xù)減重。減重5%～15%即可降低肥胖相關(guān)性疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[24]。

規(guī)律運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)血液循環(huán)，緩解輕中度高血壓，降低體重，提高胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗，改善血脂和心肺功能，促進(jìn)全身代謝。加強(qiáng)體育鍛煉可降低心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)、延緩CKD的進(jìn)展[25]。

建議超重或肥胖的患者加強(qiáng)有氧運(yùn)動(dòng)，逐漸增加運(yùn)動(dòng)的頻率和強(qiáng)度，每周3～5d內(nèi)累計(jì)進(jìn)行≥150 min的溫和運(yùn)動(dòng)。久坐易引起下肢肥胖，可適當(dāng)增加肢體鍛煉及休閑運(yùn)動(dòng)。為使個(gè)體化運(yùn)動(dòng)取得更好的效果，可在運(yùn)動(dòng)生理專家或?qū)I(yè)認(rèn)證健身機(jī)構(gòu)人員的指導(dǎo)下進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練[26]。

藥物治療

RAAS抑制劑 鑒于腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變?cè)诜逝窒嚓P(guān)性疾病發(fā)病中的作用，RAAS抑制劑可作為一類重要的治療藥物。ACEI/ARBs通過阻斷AT1受體、激活A(yù)T2受體，降低血管緊張素Ⅱ水平、增加緩激肽等擴(kuò)血管物質(zhì)的釋放，控制血壓；同時(shí)它們也有抗細(xì)胞增生、抑制纖維化的作用，從而減輕蛋白尿、延緩腎臟病變進(jìn)展，降低ORG患者ESRD的發(fā)生率[27]。

二甲雙胍 是一種有減重作用的降糖藥，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其具有抗腎臟纖維化的作用[28]，可能對(duì)ORG患者有益，但應(yīng)警惕乳酸酸中毒、脫水和心力衰竭的發(fā)生。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (SGLT2)抑制劑 研究發(fā)現(xiàn)依帕列凈(empagliflozin)能夠降糖減重，延緩糖尿病相關(guān)性腎損害的進(jìn)展[29]。達(dá)格列凈是FDA批準(zhǔn)的第二種SGLT2抑制劑，作為單藥治療T2DM在國(guó)內(nèi)獲批上市，除了減重、降糖，它在改善心力衰竭、腎衰竭及死亡等預(yù)后方面也有積極意義，但需要警惕其引起急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

胰高糖素樣肽1(GLP-1)類似物 GLP-1受體激動(dòng)劑可刺激胰島β細(xì)胞的增殖和分化,抑制凋亡,促進(jìn)胰島素分泌發(fā)揮降糖效應(yīng)；同時(shí)GLP-1還可作用于胰島α細(xì)胞,抑制胰高血糖素的釋放,并直接作用于δ細(xì)胞,促進(jìn)生長(zhǎng)抑素的釋放,進(jìn)一步作為旁分泌激素抑制胰高血糖素的分泌。由于GLP-1具有葡萄糖濃度依賴性的降糖作用,減少了低血糖副作用，保障了臨床用藥的安全性。長(zhǎng)期應(yīng)用GLP-1受體激動(dòng)劑，通過刺激位于下丘腦的GLP-1受體，調(diào)節(jié)食欲，控制熱量攝入，具有減重作用。新近研究表明，長(zhǎng)期使用還可減少心血管及腎臟并發(fā)癥[30]，但也有關(guān)于艾塞那肽引起急性腎損傷的報(bào)道[31]。

鹽酸芬特明 中樞性減重藥物，能夠刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)，釋放去甲腎上腺素和多巴胺，產(chǎn)生飽腹感抑制食欲，但其托吡酯制劑有致出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，并有劑量依耐性的嗜睡傾向。

奧利司他 腸道胰酶抑制劑，可減少膳食中脂肪吸收，未吸收的脂類隨便排出而起到減重作用。

減重藥物需謹(jǐn)慎使用。曾有報(bào)道因服用中草藥減肥而出現(xiàn)腎臟受損的群體性事件[32]，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)其所服用的減肥藥中均含有馬兜鈴酸，可導(dǎo)致腎臟纖維化和ESRD。

手術(shù)治療手術(shù)可控制代謝綜合征，使體重顯著降低，有益于生活質(zhì)量提高、降低ORG發(fā)病率、控制血糖的控制、改善腎功能。有研究顯示Roux-en-Y旁路手術(shù)可使CKD 4～5期的患者腎小球?yàn)V過率升高[33]。手術(shù)減重花費(fèi)較大、風(fēng)險(xiǎn)較高，可以作為ORG的替代治療方式，適用于嚴(yán)重肥胖(BMI≥35 kg/m2)、拒絕藥物或改善生活方式的患者。減重手術(shù)的目的一般是通過產(chǎn)生吸收障礙使得體重減輕，但許多患者術(shù)后出現(xiàn)蛋白質(zhì)-能量-營(yíng)養(yǎng)不良(PEW)嚴(yán)重并發(fā)癥，故手術(shù)對(duì)象、時(shí)機(jī)、方式的選擇很重要。

由于腸道菌群參與胰島素抵抗和肥胖的發(fā)生發(fā)展，糞菌移植可調(diào)節(jié)腸道菌群，恢復(fù)機(jī)體正常的腸道微生態(tài)，從而提高胰島素敏感性。但關(guān)于糞菌移植的作用機(jī)制、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化、 安全性評(píng)估等還有待于進(jìn)一步研究。

未來研究方向

肥胖具有明顯的家族聚集性，肥胖患者親屬發(fā)生肥胖的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增高；相關(guān)基因及血清生物標(biāo)志物也有待于進(jìn)一步探索，以便早期識(shí)別高危個(gè)體、及早干預(yù)肥胖及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[2]。

盡管人們對(duì)肥胖與腎臟病之間的聯(lián)系已有深入的研究，但仍有一些亟待解決的問題。(1)營(yíng)養(yǎng)過度與營(yíng)養(yǎng)不良均與腎臟病相關(guān)，BMI過低或升高均可誘發(fā)炎癥，促進(jìn)CKD的發(fā)展，也研究提示肥胖對(duì)CKD患者具有保護(hù)作用[34]。因此我們有必要明確營(yíng)養(yǎng)程度是腎臟病發(fā)生的危險(xiǎn)因素還是腎病進(jìn)展的標(biāo)志；肥胖狀態(tài)下最影響疾病進(jìn)程的究竟是特定的肥胖類型還是BMI？(2)近年來分子遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)及生物信息學(xué)技術(shù)發(fā)展迅速，為肥胖與腎臟疾病相關(guān)發(fā)病機(jī)制和靶向治療的研究提供了便利，因此有必要對(duì)CKD患者腸道微生物群的代謝改變展開深入研究； (3)盡管肥胖患者有相應(yīng)的治療方法，改變生活方式、藥物及手術(shù)均可達(dá)到減重的目的，但目前仍不明確以減重手術(shù)和運(yùn)動(dòng)為代表的非藥物治療方式能否改善ORG患者的腎臟預(yù)后。

小結(jié)：生活方式與肥胖患病率升高顯著相關(guān)。肥胖患者腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、激素水平異常、腸道菌群紊亂和炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致腎臟損傷。改善生活方式有助于減輕代謝綜合征，延緩腎病進(jìn)展，治療措施主要包括控制飲食、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、藥物、手術(shù),提倡綜合性個(gè)體化療法。對(duì)肥胖相關(guān)基因及血清學(xué)生物標(biāo)志物的進(jìn)一步探索，有利于識(shí)別高危個(gè)體、及早干預(yù)ORG的進(jìn)展。