心臟或者腎臟其中一個(gè)器官發(fā)生急性或慢性功能障礙，可誘發(fā)另一個(gè)器官急性或慢性病變，心腎疾病共存時(shí)，稱為心腎綜合征(CRS)[1]。2008年Ronco等[1]完善CRS的定義，2010年急性透析質(zhì)量倡議小組(acute dialysis quality initiative,ADQI)發(fā)表專家共識(shí)，并且提出CRS的分型。近年來，CRS的發(fā)病率及死亡率均有所提高，但國內(nèi)外研究CRS疾病發(fā)病率及危險(xiǎn)因素文章較少，本研究回顧性分析南京總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)CRS患者住院及隨訪臨床資料，探討CRS發(fā)病率、預(yù)后危險(xiǎn)因素，以提高臨床醫(yī)師對(duì)CRS的認(rèn)識(shí)和診治水平。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象選取ICU 2013年10月至2016年11月收治入院的患者，根據(jù)患者入院時(shí)臨床癥狀體征及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，經(jīng)過臨床醫(yī)師的檢查評(píng)估。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2008年Ronco等[1]提出的CRS診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無心臟彩超、缺失重要基線資料、無預(yù)后隨訪等資料不完整者。(2)因CRS重復(fù)入院患者。(3)年齡<18歲或妊娠期女性。(4)已行規(guī)律透析者。

終點(diǎn)事件及相關(guān)定義CRS 1型為急性CRS：急性心功能惡化(AHF-ACS)導(dǎo)致腎臟損傷；CRS 2型為慢性CRS：慢性的心臟功能不全(CHF-CHD)導(dǎo)致腎臟損傷；CRS 3型為急性腎-心綜合征：急性腎損傷(AKI)導(dǎo)致心臟損傷；CRS 4型為慢性腎-心綜合征：慢性腎臟病(CKD)導(dǎo)致心臟損傷；CRS 5型為繼發(fā)性CRS：全身疾病導(dǎo)致的心臟和腎臟功能同時(shí)損傷?；颊叱鲈汉箝T診或電話隨訪6個(gè)月，根據(jù)隨訪結(jié)果，預(yù)后不良組定義：患者出院或者隨訪6個(gè)月時(shí)，因此病死亡或進(jìn)入規(guī)律透析≥3個(gè)月。預(yù)后穩(wěn)定組則未發(fā)生上述事件。

臨床觀察指標(biāo)統(tǒng)計(jì)CRS患者入院時(shí)疾病分型、性別、年齡、住院日、心率、舒張壓、收縮壓，心血管疾病、糖尿病(DM)、高血壓、感染等疾病史。影像學(xué)檢查：心臟彩超，其中包括射血分?jǐn)?shù)(EF%)、左室舒張功能減低等。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括：C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、血紅蛋白(Hb)、血清白蛋白(Alb)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、N-末端腦鈉肽前體(NT-ProBNP)、尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、采用CKD-EPI公式計(jì)算腎小球?yàn)V過率(eGFR)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，計(jì)數(shù)資料用百分比表示。單因素分析采用Logistic回歸，以單因素分析中某些P<0.2的變量及臨床上認(rèn)為與預(yù)后相關(guān)的變量，進(jìn)入多因素Logistic回歸模型分析，采用前進(jìn)LR方法進(jìn)行多因素篩選。采用ROC曲線下面積評(píng)價(jià)多因素Logistic回歸模型的預(yù)測(cè)價(jià)值。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Logistic回歸中連續(xù)變量改變?yōu)槎诸愖兞浚焊逳T-ProBNP定義為≥3 230 pmol/L(以中位數(shù)分組)；CRS分型二分類：CRS 1～4型合并為一組，CRS 5型為另一組。高尿酸定義為男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L。低左心室射血分?jǐn)?shù)定義為EF<40%。

結(jié) 果

一般資料回顧分析2013年10月至2016年11月入住ICU的 1 731例患者，其中診斷CRS患者為363例，占同期住院患者的21.0%。結(jié)合排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入本研究的CRS患者為182例(圖1)，女性95例、男性87例(表1)。中位年齡為48歲(33，63歲)。其中，CRS 1型11例(6.1%)，CRS 2型9例(4.9%)，CRS 3型19例(10.4%)，CRS 4型26例(14.3%)，CRS 5型117例(64.3%)(表1)。11例CRS 1型患者原發(fā)心血管疾病中，瓣膜病、肺心病、冠心病、風(fēng)心病、先心病各1例，余6例為急性心功能不全。9例CRS 2型患者基礎(chǔ)心臟病為冠心病、惡性心律失常各3例，余3例為慢性心功能不全。117例CRS 5型患者的病因中[2]，DM 43例(36.7%)及系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)40例(34.2%)高居前兩位，膿毒癥10例(8.5%)位列第三位。

隨訪預(yù)后經(jīng)過6個(gè)月隨訪(表1)，進(jìn)入規(guī)律透析者有96例(52.8%)，死亡23例(12.6%)，即預(yù)后不良者共119例(65.4%)，預(yù)后穩(wěn)定者為63例(34.6%)。其中CRS 1型患者預(yù)后相對(duì)較好，僅4例患者預(yù)后不良，而CRS 2～5型患者均有60%以上的患者預(yù)后不良，尤其以2型、4型最差。CRS 1～5型合并DM病史共67例，預(yù)后不良組為48例(71.6%)。 SLE所致的40例CRS患者，則有22例(55%)患者預(yù)后不良。膿毒癥所致的10例CRS患者，9例(90%)預(yù)后不良。

圖1 心腎綜合征(CRS)篩選流程

表1 182例患者心腎綜合征(CRS)分型及隨訪預(yù)后

表2 117例CRS 5型發(fā)病因素統(tǒng)計(jì)[n(%)]

40例SLE患者中包括10例SLE合并血栓性微血管病，1例SLE合并膿毒癥；SLE:系統(tǒng)性紅斑狼瘡;CRS：心腎綜合征；HUS：溶血尿毒綜合征

影響CRS患者總體預(yù)后的因素應(yīng)用單因素Logistic回歸發(fā)現(xiàn)(表3)，起病時(shí)SCr水平高、eGFR下降、高NT-ProBNP組、低Hb為影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。而CRS分型、高尿酸血癥、性別、年齡、IL-6水平、CRP、BUN、Alb、TC、TG等則對(duì)預(yù)后無明顯影響。在多因素Logistic回歸中(表3)，納入單因素回歸中P<0.2的變量：DM病史、高血壓病史、SLE病史、SCr水平、eGFR、高NT-ProBNP組、Hb及臨床上可能影響CRS預(yù)后的因素二分類進(jìn)入回歸模型，發(fā)現(xiàn)合并DM病史、起病時(shí)SCr高是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,起病時(shí)高Hb水平是患者預(yù)后的保護(hù)因素。多因素預(yù)測(cè)模型下的ROC曲線下面積為0.766(95%CI 0.696～0.835)。

討 論

心臟或腎臟其中一個(gè)器官發(fā)生急性或慢性功能障礙，誘發(fā)另一個(gè)器官急性或慢性病變即為CRS。急性心力衰竭與慢性心力衰竭患者發(fā)生腎功能不全的概率分別為23%、25%[3]。在老年人群中，腎功能惡化可增加心力衰竭與心梗的風(fēng)險(xiǎn)[4]，并且腎功能惡化可使急性心?；颊?年內(nèi)死亡率增加7倍[5]。心腎之間由于共同的危險(xiǎn)因素和病理機(jī)制，所以往往預(yù)后不良。本研究發(fā)現(xiàn)，CRS患者占同期住院患者的21.0%，其中以5型最常見(64.3%)。 CRS患者年齡分布廣泛，男女性別無顯著差別，CRS 2～5型均預(yù)后不良，其中SLE和DM所致的CRS患者預(yù)后均較差。有學(xué)者收集ICU 50例CRS患者資料，發(fā)現(xiàn)CRS多為老年男性，最常見于1型和4型。其中1、4、5型預(yù)后不良，CRS 5型患者的死因多為膿毒癥[6]。Mavrakanas等[7]團(tuán)隊(duì)報(bào)道以急性CRS(1、3型)最為常見，CRS 1、3型和4型與患者死亡率獨(dú)立相關(guān)，其中1、3型預(yù)后最差。而Fabbian等[8]分析438例CRS 1～5型患者也發(fā)現(xiàn)該病多見于老年人，且以1型患者居多，3型患者eGFR相對(duì)最低，但遺憾未比較患者預(yù)后。綜上所述，因患者來源不同，各型CRS所占比例不同。

表3 各組CRS患者臨床基線資料及Logistic回歸分析

CRS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多變。血流動(dòng)力學(xué)改變、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)及交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)激活、炎癥免疫、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、貧血、酸堿失衡、礦物質(zhì)與骨代謝異常等在CRS病理生理中均起到重要作用[2,9-10]。氧化應(yīng)激和炎癥因子可通過影響心肌細(xì)胞收縮功能和細(xì)胞外基質(zhì)相互作用誘導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷，使心臟功能進(jìn)一步受損[11]。Virzì等[12]指出，在膿毒癥所致的CRS 5型中IL-6水平明顯升高，而本研究單因素Logistic回歸中，CRP、IL-6等炎癥因子并不是預(yù)后危險(xiǎn)因素，未來仍需更多研究。心室壁壓力增高及心室容量負(fù)荷增加、心肌受損時(shí)，NT-proBNP分泌增加。其血清濃度穩(wěn)定，尤其依賴腎臟清除，所以腎功能對(duì)其影響較大。當(dāng)NT-proBNP臨界值為300 pg/ml時(shí)，診斷急性心力衰竭的敏感度為99%，特異度為60%[13]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)NT-proBNP界值超過4 647 pg/ml的慢性CRS患者預(yù)后較差[14]。本研究單因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)高NT-proBNP組為危險(xiǎn)因素，但多因素Logistic模型中并未進(jìn)一步證實(shí)，考慮單因素分析造成統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的主要原因可能是存在混雜因素的干擾，其次不排除本研究納入的患者NT-proBNP水平均較高(中位數(shù)為3 230 pmol/L)及樣本量不足的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)CRS患者總體預(yù)后差，可能與納入大量5型CRS患者有關(guān)，而5型患者病因又以DM、SLE患者居多。經(jīng)過多因素Logistic模型發(fā)現(xiàn)，合并DM病史、起病時(shí)SCr水平高是CRS不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。Mavrakanas等[7]指出，與病情穩(wěn)定的心力衰竭患者相比，CRS患者DM患病率高、基礎(chǔ)腎功能差[7]。DM是心力衰竭和腎衰竭的重要危險(xiǎn)因素[8]，DM患者臨床心衰和亞臨床左心室功能障礙發(fā)生率高[15]，具體表現(xiàn)為1型和2型DM患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的4倍[16]和2倍[17]，血糖控制不佳和腎功能受損顯著增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)[16]。而在DM合并心血管病患者中，發(fā)生慢性心力衰竭則是預(yù)測(cè)慢性腎臟病的重要因素[18]，DM患者的全因死亡率及心血管疾病相關(guān)死亡率很大程度上與糖尿病腎病有關(guān)[19]。心、腎功能障礙與DM之間也可形成一個(gè)惡性循環(huán)導(dǎo)致患者病程進(jìn)展。本研究同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，起病時(shí)高Hb水平對(duì)患者預(yù)后具有保護(hù)意義。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)在153 180例患者中，伴有貧血的心力衰竭患者為37.2%，貧血可增加慢性心力衰竭患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[20]。

SLE可引起心包炎、Libman-Sacks心內(nèi)膜炎、心肌炎、心肌梗死、冠狀動(dòng)脈血管病變等各種心功能障礙。本研究中SLE病史雖不是預(yù)后危險(xiǎn)因素，但是CRS合并SLE病史的患者超過半數(shù)預(yù)后不良，也說明SLE在CRS進(jìn)程中十分重要。

本研究是目前國內(nèi)最大樣本量CRS 5型患者的單中心臨床研究，發(fā)現(xiàn)CRS是腎科ICU常見重癥臨床綜合征，DM及SLE所致的CRS患者預(yù)后差，為臨床醫(yī)師對(duì)CRS的認(rèn)識(shí)及診治提供了參考。但本研究尚存在不足，首先為單中心回顧性分析，未能單獨(dú)研究其中某一分型的預(yù)后危險(xiǎn)因素。其次本研究樣本來自腎科ICU，未對(duì)患者心電圖、心肌酶譜、NYHA心功能分級(jí)等資料收集，出院隨訪期間未再次做心臟超聲評(píng)估心功能等。所以需要更進(jìn)一步前瞻性的臨床研究。

小結(jié)：CRS是腎科ICU常見臨床重癥，其中以CRS 5型CRS最為多見，而DM、SLE是導(dǎo)致5型的主要病因。CRS患者總體預(yù)后均偏差，2～5型CRS、合并SLE或DM的患者預(yù)后不良，需引起臨床醫(yī)師重視。