鄧成清 唐 瑞 時(shí)海峰 朱海洋 唐愛群

原發(fā)性肝癌（Primary liver cancer,PLC）屬臨床常見消化道惡性腫瘤之一[1]，據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)分析，PLC發(fā)病率在我國惡性腫瘤中位居第3位，并呈逐步上升趨勢，而PLC病死率約占全球PLC病死率1/2[2]。PLC患者發(fā)病前期癥狀隱匿，臨床表現(xiàn)不明顯，確診時(shí)已發(fā)展為中晚期，嚴(yán)重危及著患者的生命健康[3]。目前，臨床治療PLC主要以手術(shù)切除腫瘤為主，但因多數(shù)患者確診時(shí)為病發(fā)中晚期，錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)，因此療效欠佳。有研究發(fā)現(xiàn)，介入治療具有創(chuàng)傷小、療效確切、且適應(yīng)癥廣泛等優(yōu)勢，因此多數(shù)失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)者多選用奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱經(jīng)TACE進(jìn)行綜合介入治療[3]。但部分研究證實(shí)，該治療方式雖具有一定的臨床療效，但奧沙利鉑具有末梢神經(jīng)毒性，吉西他濱易損害患者肝腎功能，同時(shí)兩種藥物均易使患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、手足麻木、神經(jīng)炎等不良反應(yīng)[4]。故如何提高治療PLC的臨床療效和安全性已成為當(dāng)務(wù)之急。有研究證實(shí)，將奧沙利鉑與表柔比星聯(lián)合應(yīng)用于PLC的介入治療可取得滿意療效，故本次研究選取本院近年來收治的58例PLC患者作為研究對(duì)象，給予患者奧沙利鉑與表柔比星聯(lián)合介入治療，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取2011年1月至2016年6月我院收治的原發(fā)性肝癌（PLC）患者58例，并將其按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與（30例）與對(duì)照組（28例）。研究組男17例，女13例，年齡35～64歲，平均（45.8±7.3）歲；臨床分期：Ⅰ期 6例，Ⅱ期 9例，Ⅲ期15例；丙型肝炎抗原（HCVAg）陽性8例，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性22例。對(duì)照組男16例，女12例，年齡33～65歲，平均（46.3±6.7）歲；臨床分期：Ⅰ期 5例，Ⅱ期 9例，Ⅲ期14例；HCVAg陽性7例，HBsAg陽性21例。兩組性別、年齡、臨床分期等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有分組研究價(jià)值。

二、入選標(biāo)準(zhǔn)

1.診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷方案專家共識(shí)》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①肝區(qū)持續(xù)性鈍痛、脹痛，伴胸悶、納差、乏力、食欲減退等。②AFP含量＞400μg/L時(shí)，腫瘤腫塊呈大結(jié)節(jié)狀，經(jīng)影像學(xué)檢查提示具有PLC特征的占位性病變；AFP含量＜400μg/L時(shí)，經(jīng)兩種以上影響學(xué)檢查提示具有PLC特征的占位性病變，或AFU、DCP、CA199等肝癌標(biāo)志物檢測呈陽性。③通過檢查可見癌細(xì)胞肝外轉(zhuǎn)移病灶或血性腹腔積液。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)

①有手術(shù)禁忌癥者；②無TACE禁忌癥；③未出現(xiàn)肝內(nèi)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的單發(fā)或多發(fā)性肝癌；④有完整的甲胎蛋白（AFP）、血常規(guī)及CA199實(shí)驗(yàn)室報(bào)告及影像學(xué)檢查結(jié)果；⑤無嚴(yán)重肝外廣泛腫瘤轉(zhuǎn)移、肝細(xì)胞性黃疸、門靜脈主干完全栓塞等疾病，非腫瘤終末期；⑥本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核批準(zhǔn)，患者自愿參加且簽署知情同意書。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)

①轉(zhuǎn)移性肝癌、活動(dòng)性肝病及生殖系胚胎源性腫瘤者；②合并嚴(yán)重心、腦、肺、腎等重要臟器疾病者；③臨床資料不全者；④治療依從性較差者。

三、治療方法

所有患者入院后均行血常規(guī)、心電圖、凝血功能等常規(guī)檢查，待各項(xiàng)檢查排除介入手術(shù)禁忌癥后 （無異常后）行TACE術(shù)，對(duì)患者雙側(cè)腹股溝行常規(guī)消毒及局部麻醉后，利用改良Seldinger技術(shù)進(jìn)行右側(cè)股動(dòng)脈穿刺，穿刺成功后置入動(dòng)脈血鞘，待全身肝素化后，即可經(jīng)鞘內(nèi)注入地塞米松5 mg、昂丹司瓊8 mg，將5F-RH導(dǎo)管或Colbra導(dǎo)管沿導(dǎo)絲置入肝左或肝右動(dòng)脈，隨后進(jìn)行造影，以確定腫瘤位置、大小、數(shù)量及局部供血情況，常規(guī)動(dòng)脈灌注鹽酸阿扎司瓊氯化鈉注射液10 mg后，灌注化療藥物[6]。

對(duì)照組患者給予奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱治療：將奧沙利鉑[生產(chǎn)單位：江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20064297]85 mg/m2溶于5%葡萄糖溶液，隨后灌注吉西他濱[生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥（海南）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字 H20113286]800 mg/m2。

研究組患者給予奧沙利鉑聯(lián)合表柔比星治療：在灌注奧沙利鉑后，注入表柔比星[生產(chǎn)單位：浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20041211]85 mg/m2與碘油混合液，整體灌注持續(xù)時(shí)間＞30 min，灌注完成后進(jìn)行再次造影，在明確腫瘤染色消失后，超選下一病灶，并根據(jù)患者肝、腎功能情況和腫瘤大小確定栓塞劑劑量及化療藥物劑量[7]。

兩組治療均以30 d為1個(gè)療程，每個(gè)療程重復(fù)灌注1次，1個(gè)療程結(jié)束后均行1次常規(guī)檢查，并根據(jù)其檢查結(jié)果確定是否行二次TACE治療，且在治療結(jié)束后1年內(nèi)每6個(gè)月進(jìn)行一次隨訪。所有入選患者行TACE后均行抗菌、保肝及抑酸等治療。

四、觀察指標(biāo)

①觀察比較兩組患者經(jīng)不同方式治療后近期療效；②利用放射免疫法測量兩組患者血清甲胎蛋白（AFP）水平變化情況，AFP水平越高則病情越嚴(yán)重；③記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況；④治療后隨訪1年，比較兩組6個(gè)月、1年生存率。

五、療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]，將療效分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展四個(gè)等級(jí)。完全緩解：患者臨床癥狀及體征消失，影像學(xué)檢查可見病灶完全消失，并持續(xù)30 d以上；部分緩解：患者臨床癥狀及體征明顯緩解，腫瘤直徑縮?。?0%，并持續(xù)30 d以上，且病灶無進(jìn)展，無新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定：患者臨床癥狀及體征較治療前無明顯改善，腫瘤直徑縮小或增大＜25%，無新病灶出現(xiàn)，并維持30 d以上；進(jìn)展：患者臨床癥狀及體征較治療前更嚴(yán)重，腫瘤乘積增大＞25%，或有新病灶出現(xiàn)，病情惡化。總有效率＝完全緩解率+部分緩解率。

六、統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組近期療效比較

治療后，研究組患者總有效率為80.00%，對(duì)照組總有效率為53.57%，研究組總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1兩組近期療效比較[n（%）]

二、兩組治療前后AFP水平比較

治療前，兩組AFP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組AFP水平均明顯下降，而研究組AFP水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；見表2。

表2兩組治療前后AFP水平比較 （±s，ng/mL）

表2兩組治療前后AFP水平比較 （±s，ng/mL）

組別 n 治療前 治療后 t值 P值研究組 30 233.54±17.82 121.16±5.63 168.639 0.000對(duì)照組 28 233.67±18.15 207.27±5.82 33.025 0.000 t值 - 0.028 57.267 - -P值 - 0.978 0.000 - -

三、兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

研究組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率為13.32%，明顯低于對(duì)照組的39.27%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n（%）]

四、兩組遠(yuǎn)期療效比較

治療后經(jīng)隨訪1年，治療組6個(gè)月生存率（93.33%）明顯高于對(duì)照組（67.86%），且1年生存率（70.00%）明顯高于對(duì)照組（42.86%），兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組遠(yuǎn)期療效比較 [n（%）]

討 論

原發(fā)肝癌（PLC）即肝內(nèi)膽管細(xì)胞或肝細(xì)胞發(fā)生的癌變，臨床以肝區(qū)疼痛、肝臟腫大、腹水、腹瀉、食欲減退及全身衰竭等癥狀為主要表現(xiàn)，具有發(fā)病率、病死率高等特點(diǎn)，是臨床常見的惡性腫瘤疾病之一。全球范圍內(nèi)，PLC發(fā)病率在惡性腫瘤發(fā)病率中位居第5位，病死率位居全球第3位，而我國由于人口基數(shù)大，是目前PLC發(fā)病率最高的國家[9]。該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前多數(shù)研究認(rèn)為，該病多與環(huán)境因素、病毒性肝炎、肝硬化等因素有關(guān)[10]。臨床治療PLC多采用手術(shù)切除腫瘤，效果較佳。但因該病發(fā)病初期癥狀隱匿，確診時(shí)多處于癌癥中晚期，因此多數(shù)PLC患者確診時(shí)已錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)，因而對(duì)有效治療挽救PLC患者生命、促進(jìn)其預(yù)后恢復(fù)造成嚴(yán)重影響。鑒于此，目前針對(duì)錯(cuò)失手術(shù)治療時(shí)機(jī)或不耐受手術(shù)治療的PLC患者多采用TACE治療，同時(shí)術(shù)前介入TACE治療能縮小肝癌腫瘤，使患者能達(dá)到手術(shù)適應(yīng)癥，擁有二期手術(shù)選擇等更為理想的治療方式。

目前，臨床治療PLC常選用TACE結(jié)合化療藥物-奧沙利鉑灌注治療，療效確切。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，奧沙利鉑作為新研發(fā)的第3代鉑類化療藥物，繼卡鉑（CBP）與順鉑（CDDP）之后，屬于一種非特異性細(xì)胞周期藥物，該藥物已由順鉑氨基過渡到1,2－二氨環(huán)己烷基團(tuán)，通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)部DNA鏈和鏈內(nèi)交聯(lián)的形成，阻斷DNA合成，從而引發(fā)明顯的細(xì)胞毒性，被廣泛應(yīng)用于頭頸部腫瘤、乳腺癌、卵巢癌、胃腸道腫瘤等疾病治療，且療效顯著[11]。表柔比星是近年來臨床治療乳腺癌、血液系統(tǒng)腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤等疾病的常用蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，主要通過：①生成自由基；②與DNA結(jié)合，表柔比星配基插入DNA堿基配對(duì)，以抑制DNA的翻譯和復(fù)制，從而中止G2期癌細(xì)胞增殖；③結(jié)合細(xì)胞膜和金屬離子等作用，可有效阻止惡性腫瘤細(xì)胞惡化，從而延長患者生命，具有毒副作用小、療效確切等優(yōu)點(diǎn)[12]。本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療后近期療效為80.00%，明顯高于對(duì)照組的53.57%（P<0.05），且經(jīng)隨訪1年，研究組6個(gè)月生存率（93.33%）、1年生存率 （70.00%） 明顯高于對(duì)照組 （P均 <0.05）。結(jié)果表明，奧沙利鉑與表柔比星聯(lián)合使用治療PLC患者，可明顯提高臨床療效，延長患者生存時(shí)間。本研究結(jié)果顯示，研究組患者出現(xiàn)如惡心嘔吐、血小板減少、白細(xì)胞減少、末梢神經(jīng)感覺異常等不良反應(yīng)發(fā)生率為13.32%，明顯低于對(duì)照組的39.27%（P<0.05）。結(jié)果表明，聯(lián)合使用奧沙利鉑與表柔比星可有效減少PLC患者的不良反應(yīng)，毒副作用小。

此外，甲胎蛋白（AFP）是診斷原發(fā)性肝癌特異性腫瘤標(biāo)志物，通常正常人AFP含量低于20μg/L，當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，肝癌患者AFP會(huì)升高。同時(shí)，AFP水平能夠有效反應(yīng)患者的病情變化及治療效果，對(duì)檢出轉(zhuǎn)移性及復(fù)發(fā)性肝癌具有促進(jìn)作用。本次研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者AFP水平均較治療前均明顯降低，且研究組AFP水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05），結(jié)果說明奧沙利鉑與表柔比星聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌患者可有效降低血清甲胎蛋白水平，促進(jìn)其術(shù)后恢復(fù)。

綜上所述，應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合表柔比星介入治療PLC患者近期及遠(yuǎn)期臨床療效顯著，可有效降低患者血清甲胎蛋白水平，且藥物不良反應(yīng)少，可作為臨床治療PLC的常用方案之一。