張一帆，白文，楊嘉頤，張揚(yáng)紅，李麗

1.北京大學(xué)人民醫(yī)院，a.中醫(yī)科；b.康復(fù)科，北京市100034；2.北京友誼醫(yī)院中醫(yī)科，北京市100050

目的 觀察電針結(jié)合音樂療法對卒中后抑郁患者磁共振波譜前額葉白質(zhì)神經(jīng)生化代謝物的影響。

方法 2013年1月至2017年12月，將60例腦卒中后抑郁患者隨機(jī)分為藥物治療組(n=30)和電針音樂治療組(n=30)，同時招募20例正常對照組。三組在治療前、后分別采用磁共振波譜檢測雙側(cè)前額葉白質(zhì)氮-乙酰天門冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、膽堿(Cho)變化。治療后采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分減分率進(jìn)行臨床療效評定。

結(jié)果 電針音樂治療組和藥物治療組顯效率無顯著性差異(Z=-0.145,P＞0.05)。治療前電針音樂治療組和藥物治療組雙側(cè)前額葉白質(zhì)Cho/Cr均明顯低于正常對照組(t＞3.093,P＜0.01)。治療后電針音樂治療組和藥物治療組雙側(cè)前額葉白質(zhì)Cho/Cr均升高(t＞2.219,P＜0.05)，兩組間比較無顯著性差異(t＜1.050,P＞0.05)。

結(jié)論 膽堿水平可能是卒中后抑郁患者白質(zhì)中膠質(zhì)細(xì)胞及髓鞘功能和完整性的神經(jīng)生化學(xué)基礎(chǔ)，前額葉白質(zhì)中膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘功能的調(diào)節(jié)可能是電針結(jié)合音樂治療的作用靶點(diǎn)之一。

卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是指發(fā)生于腦卒中后，表現(xiàn)出腦卒中癥狀以外的一系列以情緒低落、興趣缺失為主要特征的情感障礙綜合征。流行病學(xué)資料顯示，PSD在卒中后5年內(nèi)的綜合發(fā)生率為31%[1]，如未及時發(fā)現(xiàn)和治療，將會影響PSD患者神經(jīng)功能的恢復(fù)和生活自理能力。目前關(guān)于抗抑郁藥物研究發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)對調(diào)節(jié)腦白質(zhì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生理和功能、神經(jīng)營養(yǎng)因子以及維持神經(jīng)元和軸突完整性發(fā)揮積極作用[2]。我們前期研究也顯示，SSRIs能夠影響PSD患者前額葉白質(zhì)磁共振波譜腦神經(jīng)生化代謝產(chǎn)物水平[3]，說明SSRIs可能參與白質(zhì)中膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)重塑及維持膠質(zhì)細(xì)胞功能和完整性[4]。

目前除藥物和綜合康復(fù)療法外，研究發(fā)現(xiàn)，電針治療可以調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞的功能，促進(jìn)神經(jīng)元的再生及修復(fù)，影響相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及磁共振波譜腦神經(jīng)生化物代謝水平[5-7]。電針結(jié)合音樂治療，使機(jī)體接受電信號的刺激，同時改善患者抑郁情緒[8-9]，使得患者在身體上和心理上獲得雙重的治療效果。磁共振波譜是一種無創(chuàng)測定大腦中生化代謝產(chǎn)物的磁共振技術(shù)。本實驗通過磁共振波譜對比電針結(jié)合音樂療法與藥物療法治療PSD患者的神經(jīng)代謝物的變化，在觀察二者療效的同時，探討電針配合音樂療法改善PSD的腦神經(jīng)生化機(jī)制，為PSD治療提供腦神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月至2017年12月在北京大學(xué)人民醫(yī)院門診和北京友誼醫(yī)院就診的PSD患者60例，按照就診先后順序編號，采用隨機(jī)數(shù)字表法將PSD患者分為藥物治療組和電針音樂治療組各30例。

PSD診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的缺血性及出血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，經(jīng)頭部磁共振檢查證實為腦卒中，并符合中國精神病與分類診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版中抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。根據(jù)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale,HAMD)評估抑郁程度：8～＜17分為輕度抑郁，17～＜24分為中度抑郁，≥24分為重度抑郁。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①簡易精神狀態(tài)量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)≥24分；②能夠理解并完成所需的心理、精神測試；③年齡50～80歲；④右利手。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有抑郁癥、癲癇、精神分裂癥、顱內(nèi)腫瘤病史者及精神發(fā)育遲滯；②既往應(yīng)用抗抑郁藥物及影響腦內(nèi)生化代謝的藥物；③意識障礙或存在明顯的失語、失用等表現(xiàn)；④因嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙不能配合檢查；⑤神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常；⑥伴嚴(yán)重軀體器質(zhì)性疾?。虎咚幬锘蚓凭蕾嚕虎囿w內(nèi)有金屬異物、起搏器等銀、汞類填充物。

剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)：①在治療過程中出現(xiàn)腦卒中新發(fā)病灶或并發(fā)其他嚴(yán)重疾病；②患者及家屬要求終止試驗；③未按規(guī)定用藥或違反治療方案合并用藥。

同時招募正常對照組20例。正常對照組入組標(biāo)準(zhǔn)：符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，并且HAMD 24項評分＜7分。

三組在年齡、性別、受教育年限、病程、治療前HAMD總分方面無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

所有研究對象均簽署知情同意書。本研究獲得北京大學(xué)人民醫(yī)院和北京友誼醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 三組一般資料比較

1.2 方法

對藥物治療組和電針音樂治療組進(jìn)行腦血管病常規(guī)治療，包括抗血小板聚集、改善腦循環(huán)等治療，以及高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的治療。

藥物治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予鹽酸帕羅西汀片(葛蘭素史克天津制藥有限公司，批準(zhǔn)文號國藥準(zhǔn)字H10950043)20 mg/次，每天1次。藥物可根據(jù)患者身體實際情況和藥物反應(yīng)，酌情增加或減少劑量。觀察服藥8周后磁共振波譜的變化。

電針音樂治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予電針結(jié)合音樂治療。針刺取穴以大腦額葉情感區(qū)為主，主穴：百會、印堂、四神聰、上星，頭維，配以三陰交、內(nèi)關(guān)、足三里、合谷、太沖。根據(jù)患者肢體活動情況，對癥進(jìn)行選穴針刺治療。穴位皮膚常規(guī)消毒后，取30號1.5寸毫針直刺，采用平補(bǔ)平瀉手法，得氣后將電針治療儀(LH202型穴位神經(jīng)刺激儀，北京華衛(wèi)產(chǎn)業(yè)有限公司)輸出電位器調(diào)至“0”，選擇斷續(xù)波，負(fù)極接主穴，正極接配穴，以患者感到舒適為度。通電時間20 min，每周5次，共治療8周。得氣同時，配合音樂療法，音樂選擇《春風(fēng)得意》《江南好》《喜洋洋》《小蘋果》《江河水》《塞上曲》《百鳥朝鳳》和《喜相逢》等，根據(jù)對患者基本情況、個人愛好、文化背景和病情等評估，選擇適合患者的音樂；每次治療后和患者討論音樂治療的感受和效果，及時調(diào)整音樂治療方案，確保療效和治療的依從性。每次聽30 min，每周5次，共治療8周。

1.3 氫質(zhì)子磁共振波譜(1H magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS)檢查

研究對象在北京友誼醫(yī)院放射科磁共振室使用SIGNA EXCITE 3.0 T超導(dǎo)磁共振儀(美國通用公司)，行常規(guī)磁共振和1H-MRS檢查。

常規(guī)檢查利用FSPGR 3D序列采集結(jié)構(gòu)像。參數(shù)：TR 6 ms，TE 2.5 ms，層厚1.0 mm，無間隙，激發(fā)次數(shù)=1，視野220×220，層數(shù)160層。由指定1名經(jīng)驗豐富的影像科醫(yī)師對常規(guī)磁共振圖像進(jìn)行診斷，排除腦卒中病變部位為前額葉后進(jìn)行后續(xù)掃描。

1H-MRS采集技術(shù)參數(shù)：使用8通道頭線圈，采用單體素波譜利用PROBE-SV 35 TE序列，采用點(diǎn)分辨波譜成像；TR 1500 ms，TE 35ms，矩陣1×1，視野24×24，激發(fā)次數(shù)＝8，感興趣區(qū)為雙側(cè)前額葉白質(zhì)(見圖1)，體素大小均為20×20×20 mm。每個體素掃描時間276 s。自動預(yù)掃描程序完成增益調(diào)節(jié)、勻場、水抑制和無水抑制掃描。

各代謝物的化學(xué)頻移位置為：氮-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)2.01 ppm、肌酸(creatine,Cr)3.0 ppm、膽堿(choline,Cho)3.21 ppm。以Cr為參照計算各代謝物的相對濃度。磁共振掃描儀自帶ADW4.2軟件自動完成基線校準(zhǔn)、信號平均、代謝物識別、各代謝物波峰曲線下面積計算。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評價

對比治療前后各組患者1H-MRS各代謝物水平，及治療前后HAMD 24項量表評分情況，按HAMD評分減分率進(jìn)行臨床療效評定。

減分率≥75%為痊愈，50%～＜75%為顯效，25%～＜50%為有效，＜25%為無效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。所得數(shù)據(jù)采用(xˉ±s)表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，三組間比較采用方差檢驗，分類變量比較采用χ2檢驗，非參數(shù)變量采用秩和檢驗。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

兩組顯效率無顯著性差異(P＞0.05)。見表2。

圖1 PSD患者1H-MRS雙側(cè)感興趣區(qū)位置

表2 治療前后兩組HAMD減分率比較

2.2 前額葉白質(zhì)NAA/Cr

三組治療前后前額葉白質(zhì)雙側(cè)NAA/Cr均無顯著性差異(P＞0.05)，各組組內(nèi)治療前后NAA/Cr比較也均無顯著性差異(P＞0.05)。見表3、表4。

表3 三組治療前后左側(cè)前額葉白質(zhì)NAA/Cr比較

表4 三組治療前后右側(cè)額葉白質(zhì)NAA/Cr比較

2.3 前額葉白質(zhì)Cho/Cr

治療前，三組雙側(cè)前額葉白質(zhì)Cho/Cr有非常顯著性差異(P＜0.01)；進(jìn)一步兩兩比較，電針音樂治療組、藥物治療組分別明顯低于正常對照組(P＜0.001)。見表5、表6。

治療后，電針音樂治療組、藥物治療組雙側(cè)前額葉白質(zhì)Cho/Cr均升高(P＜0.05)，且電針音樂治療組和藥物治療組雙側(cè)前額葉白質(zhì)Cho/Cr組間比較均無顯著性差異(P＞0.05)。見表5、表6。

某患者腦內(nèi)神經(jīng)生化代謝物Cho濃度的水平變化見圖2。

表5 三組治療前后左側(cè)額葉白質(zhì)Cho/Cr比較

表6 三組治療前后右側(cè)額葉白質(zhì)Cho/Cr比較

圖2 同一患者經(jīng)電針結(jié)合音樂治療前(左側(cè))與治療后(右側(cè))左側(cè)前額葉白質(zhì)Cho/Cr水平比較

3 討論

最新的研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)細(xì)胞在抗抑郁治療的病理生理過程中起到重要作用[12]。膠質(zhì)細(xì)胞包括少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。少突膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘形成細(xì)胞，它不僅能夠傳輸神經(jīng)元突起的營養(yǎng)和代謝物，還具有神經(jīng)修復(fù)功能[13]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，SSRIs干預(yù)可改善抑郁相關(guān)行為學(xué)改變及少突膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)[14]。SSRIs在維持髓鞘功能完整性和神經(jīng)重塑，以及促進(jìn)髓鞘形成和再生過程中起重要作用[15-16]。星形膠質(zhì)細(xì)胞在保護(hù)和修復(fù)損傷的神經(jīng)組織中發(fā)揮有利作用，抗抑郁治療可以上調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞營養(yǎng)因子的表達(dá)，通過釋放各種生長因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子調(diào)節(jié)神經(jīng)再生[17]。這些研究證明膠質(zhì)細(xì)胞的改變參與抑郁癥的發(fā)病過程，這可能是SSRIs抗抑郁作用的重要結(jié)構(gòu)靶點(diǎn)之一。

在白質(zhì)中，膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘占主要部分，前額葉又在調(diào)節(jié)情緒和情感障礙的腦區(qū)中起重要作用。既往發(fā)現(xiàn)PSD患者前額葉存在結(jié)構(gòu)和功能異常[18-19]，表明前額葉是PSD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵腦區(qū)之一。因此本研究選擇前額葉白質(zhì)作為感興趣區(qū)域進(jìn)行磁共振波譜分析。

NAA是反映神經(jīng)元線粒體結(jié)構(gòu)和功能完整性的神經(jīng)生化標(biāo)記物。NAA與神經(jīng)元線粒體的氧化代謝和三磷酸腺苷合成有關(guān)。NAA也參與髓鞘的合成原料乙酸(醋酸)的轉(zhuǎn)運(yùn)。目前推測NAA可能與少突膠質(zhì)細(xì)胞的脂質(zhì)和能量代謝有密切關(guān)系[27]。此外，髓鞘形成減少或維持障礙也導(dǎo)致NAA減少。既往文獻(xiàn)報道也發(fā)現(xiàn)在此區(qū)域患者存在NAA濃度的減低[28]。而我們發(fā)現(xiàn)兩組NAA治療前后均無明顯改變，可能因為我們選擇前額葉白質(zhì)作為感興趣腦區(qū)，而白質(zhì)主要由髓鞘和膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成。

本研究發(fā)現(xiàn)PSD患者均有前額葉白質(zhì)Cho濃度減低。Cho是腦內(nèi)多種膽堿組成的復(fù)合物，反映腦內(nèi)總膽堿含量，其在腦白質(zhì)中含量略高，主要包括磷酸膽堿和甘油磷酸膽堿[21]。磷酸膽堿是磷脂酰膽堿合成的前體，參與細(xì)胞膜磷脂代謝[22]。甘油磷酸膽堿能促進(jìn)腦部磷酸肌醇的合成，磷酸肌醇具有信號前體的作用，在激動劑的作用下可產(chǎn)生第二信使，并且能夠促進(jìn)磷脂合成，為中樞系統(tǒng)信號傳遞提供更多的磷脂化合物，推測甘油磷酸膽堿的改變可能影響細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)[23]。Cho普遍被認(rèn)為是細(xì)胞膜磷脂代謝水平的神經(jīng)生化標(biāo)記物，其減低反映細(xì)胞膜磷脂代謝能力下降[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，PSD患者均有膽堿復(fù)合物的濃度減低，提示PSD患者存在前額葉白質(zhì)細(xì)胞膜磷脂代謝紊亂及軸突內(nèi)信號傳導(dǎo)異常。這可能說明白質(zhì)膠質(zhì)細(xì)胞及髓鞘的病變是抑郁癥非常重要的神經(jīng)生化學(xué)改變之一，而膽堿復(fù)合物是白質(zhì)膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘功能和完整性的神經(jīng)生化學(xué)基礎(chǔ)。

研究發(fā)現(xiàn)，SSRIs對某些膠質(zhì)細(xì)胞特異蛋白和基因的表達(dá)，以及維持神經(jīng)元和軸突完整性起重要作用[24-25]。SSRIs可以影響膠質(zhì)細(xì)胞的生理和功能，調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量[26]。本研究發(fā)現(xiàn)，SSRIs治療后膽堿復(fù)合物水平提高，說明SSRIs可能參與膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘的功能調(diào)節(jié)，而膽堿復(fù)合物水平可能是SSRIs的神經(jīng)生化學(xué)靶點(diǎn)之一。

本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，電針結(jié)合音樂療法可影響患者Cho濃度的水平，且與藥物治療組比較無顯著性差異。目前臨床已證實電針配合音樂療法可有效改善抑郁患者的精神心理以及軀體癥狀[29]。動物實驗表明，電針通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)突觸間信息傳遞，抗細(xì)胞凋亡，促進(jìn)損傷細(xì)胞的修復(fù)等方面，發(fā)揮抗抑郁作用[30]。電針刺激與音樂剌激相結(jié)合，使患者克服針刺的心理障礙以及藥物治療的副作用，易于接受并能提高治療的依從性。功能磁共振研究發(fā)現(xiàn)，愉快的音樂治療可以影響PSD情緒加工相關(guān)腦區(qū)，包括前額葉皮質(zhì)、眶額葉皮質(zhì)等腦區(qū)，以促進(jìn)認(rèn)知功能和抑郁情緒的恢復(fù)[31]。前額葉白質(zhì)的膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘功能的調(diào)節(jié)可能是電針結(jié)合音樂治療的作用靶點(diǎn)之一。

PSD具有多層次、多途徑和多靶點(diǎn)的治療特點(diǎn)。近年來，中醫(yī)傳統(tǒng)療法在抗抑郁的治療中發(fā)揮越來越重要作用。目前電針配合音樂治療臨床抗抑郁效果肯定，而關(guān)于其作用機(jī)制的研究鮮有報道。有關(guān)PSD的磁共振波譜研究相對較少，且大部分研究腦區(qū)選擇不一，樣本量大小不一，導(dǎo)致結(jié)果不盡一致，尚需要進(jìn)一步優(yōu)化實驗設(shè)計、擴(kuò)大樣本量、建立更科學(xué)的對照進(jìn)行綜合研究。