牛海玥，曹秋穎，齊薇薇，王一浩，江匯涓，王化泉，邵宗鴻

母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞瘤（BPDCN）是源于漿樣樹突細(xì)胞的惡性造血系統(tǒng)腫瘤，發(fā)病率低，惡性程度高，臨床上呈侵襲性，進(jìn)展迅速，皮膚累及常見，診斷有賴于免疫組化等，生存時間短。現(xiàn)將我科收治的BPDCN患者并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對其臨床表現(xiàn)、病理學(xué)特征、細(xì)胞遺傳學(xué)和治療等報告如下。

1 病例報告

患者 男，70歲，主因皮膚出現(xiàn)紅色腫物15個月余，咳嗽喘憋10 d余，于2017年10月11日入住天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院血液科?；颊哂?5個月前背部出現(xiàn)雞蛋大小的紅色腫物，質(zhì)韌、無疼痛、瘙癢，未予重視；后陰囊部出現(xiàn)類似腫物，生長較快。就診于外院，輔助檢查：（陰阜部位）皮膚活檢示真皮內(nèi)及皮下脂肪組織內(nèi)見一類異型細(xì)胞彌漫增生，胞體中等大，胞漿少，核略不規(guī)則，染色質(zhì)細(xì)致，表皮內(nèi)未見腫瘤細(xì)胞明顯浸潤。免疫組化：CD43、CD4、CD56、末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（TDT）、CD56均陽性，CD123、CD33弱陽性，CD13、CD33、CD117、髓過氧化物酶（MPO）、CD8、CD34均陰性。（左肋下）皮下結(jié)節(jié)活檢示真皮內(nèi)及皮下脂肪組織內(nèi)見一類異型細(xì)胞彌漫增生，胞體中等大小，胞漿量少，核略不規(guī)則，染色質(zhì)細(xì)致，表皮內(nèi)未見腫瘤細(xì)胞明顯浸潤。免疫組化示Bcl?2陽性，TDT弱陽性，Ki?67陽性指數(shù)約0.5，CD20、CD3、CD2、CD5、CD7、CD79a、B細(xì)胞系特異性激活蛋白（PAX5）、CD10、CD23、周期蛋白D1（CyclinD1）均陰性。骨髓細(xì)胞免疫表型示成熟淋巴細(xì)胞/有核細(xì)胞＝0.002 2，CD3+T細(xì)胞/淋巴細(xì)胞＝0.810 6，CD3+CD4+/CD3+CD8+＝1.14，CD3?CD16?/CD56+NK細(xì)胞/淋巴細(xì)胞＝0.085 5，CD3+CD57+T細(xì)胞/淋巴細(xì)胞＝0.103 9，CD19+B 細(xì)胞/淋巴細(xì)胞＝0.079，Kappa/Lambda=1.77。結(jié)論：CD123++HLA?DR+CD45dim+CD56dim+CD303+BPDCN細(xì)胞/有核細(xì)胞＝0.003 5，骨髓未見明顯累及。骨髓涂片結(jié)果大致正常。骨髓活檢：粒系、紅系、巨核系（粒紅巨）三系細(xì)胞可見，未見明確淋巴瘤證據(jù)。染色體核型：46，XY（20）?；驕y序結(jié)果顯示DNA羥甲基化酶10?11轉(zhuǎn)位蛋白2（TET2）基因R1261C、L1322P突變，ASXL1基因Q976X突變，F(xiàn)AT1基因Q587K突變，DIS3基因S587F突變，成纖維細(xì)胞生長因子受體3（FGFR3）基因R248H突變，TP53基因N311D突變，T細(xì)胞受體β（TCR?β）陽性。綜合上述結(jié)果，診斷為母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞瘤（BPDCN）。

患者予克拉屈濱10 mg d1～3治療，周身散在腫塊基本消退，考慮有效。行腰穿+鞘內(nèi)注射阿糖胞苷+地塞米松+甲氨蝶呤預(yù)防中樞神經(jīng)受累，后行5次CC方案（克拉屈濱10 mg，d1～3；環(huán)磷酰胺0.4 g，d1～3）化療，腫塊完全消退。繼而沙利度胺聯(lián)合醋酸潑尼松方案（沙利度胺100 mg每晚1次，醋酸潑尼松片40 mg隔日1次）維持治療。13個月后，患者胸前再次出現(xiàn)多個大小不等紅色斑丘疹，伴咳嗽、喘憋，為求進(jìn)一步診療，收入我科。查體：軀干皮膚（胸前為著）散在紅色圓形皮疹，大小不等，質(zhì)韌，無破潰、瘙癢及壓痛?？谇火つど⒃诎装摺Ｗ蠓魏粑舻?。胸水常規(guī)：顏色紅色、渾濁、血樣，比重1.013，黏蛋白定性實驗陽性（3+），多核細(xì)胞0.29，單個核細(xì)胞0.70。胸水生化：乳酸脫氫酶1 465 U/L、腺苷脫氨酶9.3 U/L、乳酸20.71 mmol/L。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)18.56×109/L、血紅蛋白123 g/L、血小板計數(shù)190×109/L。腫瘤標(biāo)志物：陰性。胸部增強(qiáng)CT示：（1）左肺上葉腫塊，考慮腫瘤性病變，累及左肺門及縱膈，侵犯主動脈弓、左肺動脈、左上肺動脈。（2）左肺門、縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)影，考慮轉(zhuǎn)移。（3）左側(cè)胸腔積液并左肺壓迫性肺不張（圖1）。淋巴結(jié)超聲：右側(cè)頸部Ⅰ～Ⅵ區(qū)、雙側(cè)腋下、腹股溝區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)腫大。骨髓涂片大致正常骨髓象。骨髓活檢未發(fā)現(xiàn)明顯腫瘤細(xì)胞。骨髓細(xì)胞免疫表型：CD123+BPDCN細(xì)胞比例0.010 4。診斷：BPDCN復(fù)發(fā)（累及皮膚、肺、縱隔）。予地西他濱+CAG方案（地西他濱30 mg d1～5，阿柔吡星20 mg d3～4，阿糖胞苷0.1 g d1～5），4周后復(fù)查胸增強(qiáng)CT示：左肺上葉縱隔旁長圓形軟組織較前增大，腫物仍累及左肺門及縱隔，侵犯主動脈弓、左肺動脈、左上肺動脈，左主支氣管受壓閉塞，左側(cè)胸腔積液明顯增多，左肺大部實變影并壓迫性肺不張，殘存下葉背段肺組織可見斑片樣磨玻璃密度影。右下肺脊柱旁磨玻璃密度影通氣，考慮慢性炎癥。左鎖骨下、左肺門、縱隔內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)影，考慮轉(zhuǎn)移（圖2）。療效評價：疾病進(jìn)展。更換方案，予口服伊布替尼，腫塊未控制，疾病持續(xù)進(jìn)展，合并重癥肺炎，呼吸衰竭，于2017年12月9日治療無效死亡，總生存期17個月。

Fig.1 Chest enhanced CT scan on admission圖1 入院時胸部增強(qiáng)CT

Fig.2 Chest enhanced CT scan in review圖2 復(fù)查胸部增強(qiáng)CT

2 討論

BPDCN是罕見的惡性髓系造血系統(tǒng)腫瘤。發(fā)病年齡60～70歲。男女比例約3∶1，呈侵襲性，生存期12～14個月[1]。最初認(rèn)為BPDCN來源于未成熟的自然殺傷細(xì)胞[2]，2008年世界衛(wèi)生組織（WHO）造血與淋巴組織腫瘤分類第4版將其單獨歸類為急性髓系白血病（AML）及前體腫瘤[3]。Lorenzo等[4]通過對1例慢性粒?單核細(xì)胞白血病（CMML）轉(zhuǎn)為BPDCN的骨髓（CMML期）和皮膚（BPDCN期）的患者做髓系54種基因測序，發(fā)現(xiàn)骨髓和皮膚存在2個共同突變——TET2和絲氨酸/精氨酸富集剪接因子2（SRSF2），提示具有相同的克隆起源?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為BPDCN起源于前體漿樣樹突細(xì)胞（pDCs）。

BPDCN皮損最常累及頭面部，也可見于四肢軀干，表現(xiàn)多樣（挫傷樣、潰瘍型、皮疹等）。臨床如懷疑此病，應(yīng)積極做皮膚活檢。本例患者皮損最先出現(xiàn)在前胸后背，后在陰阜部，生長迅速，界清，類圓形，大小不等，質(zhì)韌，可移動，無破潰、瘙癢及壓痛。BPDCN皮損的組織病理大多呈多形性細(xì)胞，瘤細(xì)胞單一，彌漫分布，染色質(zhì)通常呈分散狀，無顆粒，核膜不規(guī)則，有突出的核仁，有絲分裂增強(qiáng)，無血管浸潤和凝固性壞死[5]。常累及真皮，可侵及皮下脂肪組織，也可致皮膚附屬器破壞，一般不累及表皮。

BPDCN通常表達(dá)CD4、CD56、CD43，CD45RA及至少一種 pDCs相關(guān)抗原[3]，如 CD123、TCL?1、CD2AP、CD303（BDCA?2）、CD304（BDCA?4）等。Cronin等[6]發(fā)現(xiàn)1/3的患者表達(dá)TDT，通常不表達(dá)T、B細(xì)胞免疫表型及CD34和CD117。MPO通常陰性，這點可與髓系白血病皮膚病變鑒別。但一些BPDCN也會表達(dá)其他細(xì)胞種系抗原，如CD2，CD33，CD79a等。

BPDCN常涉及多條染色體畸變，遵循共同突變模式，但目前還未找到特異性細(xì)胞遺傳學(xué)異常。Leroux等[7]報道了21例復(fù)發(fā)BPDCN患者的細(xì)胞遺傳學(xué)異常情況，包括染色體5q（72%），12p（64%），13q（64%），6q（50%），15q（43%）和染色體 9（28%）。BPDCN常與骨髓增生異常綜合征（MDS）或AML存在共同突變，如TET2、ASXL1、TP53等。Suzuki等[8]對14例BPDCN的基因測序發(fā)現(xiàn)，5例兒童及4例成人存在MYB重排。本例存在MYB重排及TP53、TET2、ASXL1、FAT1、DIS3、FGFR3突變。

目前BPDCN沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，但強(qiáng)調(diào)對能耐受者盡早積極治療。大多基于急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的化療方案對BPDCN早期緩解療效很好，但容易復(fù)發(fā)。Pagano等[9]對41例BPDCN患者進(jìn)行了回顧性研究，其中26例應(yīng)用AML的化療方案，15例應(yīng)用ALL或NHL的方案，患者總體完全緩解率為36%，部分緩解率為19%；但AML的化療方案的完全緩解率低于ALL和NHL，復(fù)發(fā)率低，中位總生存期短。Martín?Martín等[10]也證實了ALL化療方案有更長的總生存期；該團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性鞘內(nèi)注射用藥的患者無復(fù)發(fā)生存期和總生存期均延長。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）為白血病細(xì)胞避難所，CNS受累時常導(dǎo)致BPDCN頻發(fā)復(fù)發(fā)。因此建議所有BPDCN均應(yīng)預(yù)防性大劑量鞘內(nèi)注射用藥[11]。本例行腰穿+鞘內(nèi)注射阿糖胞苷+地塞米松+甲氨蝶呤預(yù)防CNS受累。

隨著BPDCN歸類為髓系疾病，推測去甲基化藥物或AML化療方案可能有效。Laribi等[12]首次報道了應(yīng)用去甲基化藥物5?氮雜胞苷治療2例BPDCN患者，1個療程后，癥狀消退；但分別在治療第四和第五周期（距診斷8和9個月）出現(xiàn)肺膿毒血癥，后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥，最終死亡。Khwaja等[13]也報道了3例BPDCN患者應(yīng)用5?氮雜胞苷，皮損均有改善，但僅1例有持久緩解。目前單獨應(yīng)用5?氮雜胞苷雖不足以持久控制疾病，但耐受性良好且能門診給藥，對于不適合強(qiáng)化化療和造血干細(xì)胞移植的患者是合理選擇。本例患者應(yīng)用淋巴細(xì)胞腫瘤方案（克拉屈濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺）初始療效較好，復(fù)發(fā)后應(yīng)用髓系腫瘤方案（去甲基化藥物地西他濱和Bruton’s酪氨酸激酶抑制劑伊布替尼）治療均無效。

高強(qiáng)度化療后在第一次完全緩解期（CR1）行造血干細(xì)胞移植（HSCT）可獲得較長的緩解時間并且可能是唯一的治愈措施[9]。Heinicke等[14]總結(jié)了9例BPDCN患者的治療過程，治療方法從單藥化療、聯(lián)合化療到異體干細(xì)胞移植（allo?HSCT），其中3例接受高強(qiáng)度化療，在CR1或CR2階段行allo?HSCT，41個月后隨訪時患者均存活；相反，較低強(qiáng)度化療患者的中位生存期僅為9.5個月（1～29個月）。Reimer等[15]對10例BPDCN患者（6例auto?SCT，4例allo?SCT）進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)接受auto?SCT后復(fù)發(fā)率增加。而另一項研究顯示，auto?SCT優(yōu)于同期allo?SCT[16]。考慮到本例患者高齡及基礎(chǔ)身體狀況差，未行HSCT治療。

目前已有一些新型靶向藥物應(yīng)用于BPDCN的治療。最近報道肝X受體（LXR）激動劑可增加LXR靶基因表達(dá)，刺激BPDCN細(xì)胞釋放膽固醇，并抑制核因子（NF）?κB和白細(xì)胞介素?3信號來抑制腫瘤細(xì)胞存活[17]。Sapienza等[18]發(fā)現(xiàn)BPDCN中NF?κB途徑異?；罨?，經(jīng)硼替佐米處理后BPDCN細(xì)胞系（CAL?1）的細(xì)胞周期受阻，凋亡增加。Philippe等[19]也證明JSH?23可抑制NF?κB p65亞單位轉(zhuǎn)移，進(jìn)而誘導(dǎo)體外 BPDCN細(xì)胞死亡。Montero等[20]認(rèn)為BPDCN與AML相似，對Bcl?2存在一定程度依賴，Bcl?2具有抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，因此Bcl?2抑制劑（如venetoclax）有望成為一種新型藥物單獨或聯(lián)合其他藥物治療BPDCN。另外BPDCN高表達(dá)CD123（IL?3Rα），而靶向CD123受體藥物SL?401治療復(fù)發(fā)及難治BPDCN患者的2期臨床研究顯示其具有良好的療效和安全性[21]。

綜上，BPDCN是一種源于漿樣樹突細(xì)胞的惡性造血系統(tǒng)腫瘤，發(fā)病率低，皮膚累及常見，診斷有賴于免疫組化等，HSCT、常規(guī)化療和靶向治療能夠延長生存，但總體仍預(yù)后差。