韓冰，李紅敏，陳芳菲，伍潔

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組異質(zhì)性的髓細(xì)胞疾病，其特征為無效造血和急性髓細(xì)胞白血病（AML）轉(zhuǎn)化。大約60%～80%的MDS患者會經(jīng)歷癥狀性貧血，80%～90%的患者在病程中需要接受紅細(xì)胞輸注[1]。按照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的分類標(biāo)準(zhǔn)，MDS可分為許多不同的類型，每種類型的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)可以有很大的不同。其中難治性貧血（RA）、難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多（RARS）、5q?亞型及國際預(yù)后評分（IPSS）低危及中危?1患者的生存期較長，進展為白血病比例較低，其主要面臨貧血及相關(guān)問題。

1 MDS貧血的原因

MDS早期，造血細(xì)胞的凋亡、免疫介導(dǎo)的造血干細(xì)胞（HSC）損害、骨髓基質(zhì)細(xì)胞異常及對細(xì)胞因子反應(yīng)的下降、染色體5q31?q32的缺失、DNA甲基化、組蛋白乙酰化、剪切子及其他附加基因的異?？蓪?dǎo)致克隆造血并最終出現(xiàn)AML轉(zhuǎn)化，鐵過載等也可能在MDS的貧血中發(fā)揮作用[2?5]。

1.1 異?？寺〉臄U增 盡管克隆性造血可以在一些沒有明顯的血液學(xué)異常的人群以及臨床癥狀不明顯的老年人血液中發(fā)現(xiàn)，但目前臨床上普遍認(rèn)為，干細(xì)胞的基因突變及克隆演變?nèi)匀皇荕DS發(fā)生發(fā)展的重要原因[4]。HSC具有持續(xù)的自我更新和多向分化的雙重功能（圖1）[5]。通常情況下，不同的HSC維持著穩(wěn)態(tài)平衡，并有助于多克隆造血。某些基因的致病突變可以賦予某個單一干細(xì)胞相對于相鄰細(xì)胞的競爭優(yōu)勢，并推動克隆擴張。由于異?？寺≈饾u在造血中占據(jù)優(yōu)勢，正常的造血受到抑制，或出現(xiàn)造血功能低下、無效造血等，這些均是引起患者血細(xì)胞減少（包括貧血）的重要原因。MDS通常由一個多步驟的遺傳過程驅(qū)動，其特點是突變常累及基本的細(xì)胞通路，包括RNA剪接、表觀基因調(diào)控、細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA損傷和應(yīng)激反應(yīng)以及生長因子信號通路[6]?？寺⌒圆⒉欢际堑葍r的，累及RNA剪接突變（SF3B1，SRSF2和U2AF1）的患者與累及TET2、DNMT3A、ASXL1突變附加額外基因突變患者的臨床預(yù)后往往較差，而突變僅累及TET2、ASXL1或DNMT3A時，其臨床進展往往緩慢，除非發(fā)生附加的髓系驅(qū)動突變[7?8]。

Fig.1 MDS gene mutation damages normal hematopoiesis圖1 MDS基因突變破壞正常造血[5]

1.2 免疫異常 對于某些MDS，尤其是低增生的、低危的MDS，越來越多的證據(jù)表明免疫介導(dǎo)的HSC損傷和造血支持微環(huán)境的改變是疾病發(fā)生、發(fā)展的重要原因。在MDS患者中可見血清Ⅰ類細(xì)胞因子水平升高、腫瘤壞死因子α（TNF?α）、γ?干擾素（IFN?γ）、細(xì)胞毒T細(xì)胞寡克隆擴增[2?3]。在小鼠模型中，成骨細(xì)胞的異常調(diào)節(jié)導(dǎo)致造血干祖細(xì)胞造血中斷，最終導(dǎo)致MDS和白血病[9]。某些MDS患者應(yīng)用免疫抑制劑治療有效，也提示免疫系統(tǒng)異常可能是MDS患者骨髓衰竭的原因[10]。

1.3 合并del（5q）的造血異常 伴del（5q）的MDS患者主要表現(xiàn)為大細(xì)胞性貧血，常表現(xiàn)為血小板計數(shù)增多。del（5q）影響了5q31和5q33的重要區(qū)域，進而使RPS14半缺陷、P53活化。P53活化的后果是紅細(xì)胞的凋亡和無效造血的發(fā)生[11]。其他病理因素包括蛋白磷酸酶2a和CDC25C半缺陷以及miR?145和miR?146a的表達下降等。

1.4 無效造血 無效造血指紅系造血祖細(xì)胞在分化發(fā)育過程中產(chǎn)生不正常的成熟紅細(xì)胞的過程。除正常造血受抑制外，無效造血是MDS出現(xiàn)貧血的另一個重要原因。研究表明，MDS中無效造血的發(fā)生可能與轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF?β）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的過度激活有關(guān)，可把轉(zhuǎn)化生長因子β受體Ⅰ（TBRI）作為低風(fēng)險MDS的潛在治療靶點[12]。MDS中非常活躍但無效的造血活動可通過成熟或非成熟紅細(xì)胞分泌的一些調(diào)節(jié)蛋白及細(xì)胞因子，如GDF?15、TWSG1、BMP6等進行，可顯著抑制體內(nèi)海帕西啶（hepcidin）的表達，導(dǎo)致鐵吸收不斷增加及鐵過載，鐵過載反過來又可以抑制各系血細(xì)胞的生長。

1.5 鐵過載 1個單位的紅細(xì)胞可包含200～250 mg的鐵，由于人體缺乏排鐵機制，疾病導(dǎo)致的輸血最終可導(dǎo)致鐵過載，在MDS中大量存在的無效造血也會直接導(dǎo)致鐵過載的發(fā)生。60%～80%的鐵粒幼細(xì)胞貧血（RARS）患者有SF3B1基因突變[13]；SF3B1基因突變與環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增加、低hepcidin、鐵過載有關(guān)[14]。此外，MDS患者還是遺傳性血色病基因突變的高發(fā)人群，遺傳性血色病HFE基因的多態(tài)性在MDS?RARS發(fā)生率為21%，顯著高于其他MDS亞型（9%），說明MDS?RARS亞型比其他MDS亞型更容易發(fā)生鐵過載[15]。鐵過載情況下，細(xì)胞內(nèi)過多的鐵會誘導(dǎo)活性氧（ROS）的產(chǎn)生，同時循環(huán)中出現(xiàn)大量非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵（NTBI，non?transferrin?bound?iron），其中與血漿結(jié)合蛋白結(jié)合最弱的是不穩(wěn)定性血漿鐵（labile plasma iron，LPI），LPI具有氧化還原活性，可以進入心臟、肝臟等器官，參與ROS的生成。ROS包括過氧化物、羥基自由基等，可對造血系統(tǒng)產(chǎn)生損害，對紅系干祖細(xì)胞影響尤為明顯[16]。接受單純祛鐵治療可以使30%的紅細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答[17]。筆者研究也顯示，祛鐵治療有效的低危和中危MDS貧血患者的血紅蛋白較治療無效組有顯著改善[18]。

2 MDS貧血的治療

2.1 促紅細(xì)胞生成素（EPO） EPO仍然是伴貧血的低危MDS患者的主要治療方案。根據(jù)Nordic MDS研究小組針對紅細(xì)胞生成刺激因子（ESAs）反應(yīng)的預(yù)測模型，給予EPO治療后輸血需求低（＜2 U/月）且EPO水平＜500 U/L的患者預(yù)計有效率為75%，而僅滿足兩者之一的患者預(yù)計有效率為25%，兩項條件均不滿足者，預(yù)計有效率最低[19]。另一個改良的評分系統(tǒng)包含了EPO水平、血清鐵蛋白及IPSS?R，預(yù)計有效率從20%到85%不等[20]。在一項伴貧血的MDS患者應(yīng)用epoetin α的療效研究（EPOANE3021）中，患者26周時的紅系反應(yīng)率為33%（基于IWG療效標(biāo)準(zhǔn)），且僅出現(xiàn)在EPO水平低于200 U/L的患者中[21]。

臨床上，MDS貧血患者若用藥4周后未見理想的效果，可以將初始30 000～40 000 U/周的EPO劑量增加至60 000～80 000 U/周。此外，加用300 μg/周的粒細(xì)胞集落刺激因子（G?CSF）可以增強EPO的效果，尤其是在RARS患者中，但患者能否獲益尚存爭議[22?23]；配對分析表明，ESAs聯(lián)合G?CSF并不增加向AML的轉(zhuǎn)化率[24]。如果使用darbepoietin，則建議劑量為150～300 μg/周到每3周500 μg。

2.2 ESA難治性患者非del（5q）的低危MDS患者如果對EPO無反應(yīng)，尚有一些其他治療選擇。祛鐵治療和去甲基化治療可用于EPO復(fù)發(fā)性或難治性病例。在一項國際RCT試驗中，采用來那度胺10 mg每4周連用21 d（對肌酐清除率在40～60 mL/min的患者，劑量調(diào)整為5 mg）治療輸血依賴的低危MDS患者，26.9%的患者脫離紅細(xì)胞輸注依賴（RBC?TI）達8周以上，17.5%的患者達6個月以上[25]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，基線EPO水平＜100 U/L、伴有剪切體突變的患者更可能從來那度胺治療中獲益[26]。

2.3 免疫抑制治療 目前，免疫抑制治療已不作為MDS治療的首要選擇，類似再生障礙性貧血的治療方案僅在一些MDS患者的亞組中有效。一項研究比較了環(huán)孢素+抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（ATG）的聯(lián)合方案與含EPO的支持治療在MDS患者中的療效，其血液學(xué)反應(yīng)率分別為29%vs.9%[10]。另一項在IPSS中危1/2的MDS患者中進行的阿倫單抗（alemtuzumab）前瞻性非隨機Ⅱ期臨床試驗顯示，年齡+輸血依賴時間＜72個月（HLA?DR15陽性時），或＜58個月（HLA?DR15陰性時）的患者有較高的反應(yīng)率[27]。

2.4 祛鐵治療 關(guān)于祛鐵治療和最佳支持治療的比較尚無隨機試驗佐證，支持對MDS行祛鐵治療的證據(jù)均來自病例報道或非對照臨床試驗。一項配對分析發(fā)現(xiàn)，祛鐵治療組患者較對照組生存期延長，但AML轉(zhuǎn)化率無差異[28]。目前，多個國際組織頒布了治療MDS患者鐵過載的指南[28?29]。與這些指南的推薦一致，建議對中重度輸血依賴的患者給予地拉羅司（deferasirox）治療，在地拉羅司治療中可能發(fā)生腎小球濾過率（GFR）降低，終止治療后可恢復(fù)，但還需要注意是否合用了其他腎損傷藥物[30]。其他不良反應(yīng)包括腹瀉、皮疹、惡心嘔吐，通常可隨劑量適應(yīng)和支持治療好轉(zhuǎn)。

2.5 del（5q）的治療 del（5q）患者對 EPO 治療敏感，對有貧血癥狀的del（5q）患者可以首先進行EPO治療。來那度胺在美國獲批用于治療IPSS低危和中危1伴del（5q）患者，包括合并1項其他染色體異?；驑O少數(shù)僅有貧血表現(xiàn)的、多于2項染色體異常的患者；而在歐洲，僅對伴有獨立del（5q）的IPSS低危和中危1患者適用。德國的一項在伴有獨立del（5q）的IPSS低危/中危1型MDS患者中進行的大型非隨機試驗（LeMON5）中，來那度胺10 mg/d，連續(xù)21 d給藥，每4周1個療程，47%患者獲得完全的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，67%脫離輸血依賴且脫離輸血依賴時間可達5年以上[31]。TP53突變是del（5q）MDS患者的預(yù)后不良因素，p53強表達與更高的AML轉(zhuǎn)化風(fēng)險、更短生存期及更低的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)率顯著相關(guān)，在進行有關(guān)異基因移植的治療決策時，應(yīng)該把是否有TP53突變納入考慮[32]。

2.6 TGF?β通路阻斷劑 內(nèi)源性EPO對紅系前體細(xì)胞的存活、增殖和分化均有重要影響[33]。在哺乳動物中，TGF?β超家族包含了強效造血抑制因子，其中有一些（如激活素A）參與了紅系前體細(xì)胞的正常成熟過程。激活素受體融合蛋白被用來阻斷TGF?β的抑制作用，從而改善造血。在德國的一項劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗中，Luspatercept（ACE?536）反應(yīng)良好，且不良反應(yīng)小。在RARS患者中，總體血液學(xué)改善率為46%，其中36%的患者脫離了輸血依賴至少8周[34]。另外，基線EPO水平和是否有RARS是影響Luspatercept療效的主要因素。

2.7 去甲基化制劑 雜氮胞苷類藥物在歐洲被批準(zhǔn)用于高危MDS治療，在美國被批準(zhǔn)適用于所有MDS亞型。其在低危MDS中的療效尚未得到Ⅲ期臨床試驗證實。目前數(shù)據(jù)顯示，5 d常規(guī)劑量阿扎胞苷治療EPO難治、輸血依賴患者的總體反應(yīng)率為32%～47%，并有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)[35?36]。針對口服阿扎胞苷的Ⅲ期臨床試驗（Quazar MDS 003試驗）顯示，連續(xù)2～3周口服阿扎胞苷300 mg/d，28 d為1個療程，中位治療7個療程后，患者總體反應(yīng)率為41%，35%的患者脫離了輸血依賴，其毒性反應(yīng)在可接受范圍[37]。另一項采用低劑量地西他濱方案[20 mg/（m2·d），連續(xù)3 d]治療偏低危MDS的Ⅱ期臨床試驗中，29%的患者獲完全緩解；伴核型異常的患者中26%達細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解，26%獲細(xì)胞遺傳學(xué)部分緩解，32%患者脫離了輸血依賴，其毒性在可接受范圍[38]。

2.8 HSC移植 目前，無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持低危MDS患者行HSC移植。與不伴基因突變患者相比，伴多重分子遺傳學(xué)異?；颊叩臒o進展生存期和總體生存期均顯著下降[39]。對于這些患者及伴有TP53突變的患者，應(yīng)該密切監(jiān)測、進行人類白細(xì)胞抗原（HLA）配型并建議行異基因干細(xì)胞移植。但是，不良的分子分型同樣也意味著異基因移植后的不良預(yù)后。

綜上所述，MDS是一種高度異質(zhì)性的造血干細(xì)胞疾病。貧血是其常見的臨床表現(xiàn)，不僅影響患者的生活質(zhì)量，也增加了患者的死亡率。MDS貧血的發(fā)病機制涉及多個因素，單個患者的貧血可能是一個或多個因素綜合作用的結(jié)果。針對MDS貧血的常見原因，如異常克隆的擴增、免疫調(diào)節(jié)異常、5q?相關(guān)的異常造血、無效造血和鐵過載等，可根據(jù)具體情況分別采取促紅細(xì)胞生成素、免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑，祛鐵治療、TGF?β通路阻斷劑、去甲基化藥物和造血干細(xì)胞移植等手段。