李丙添，廖礎(chǔ)欣，劉銳鋒，盧榮枝，李運景

(中山市人民醫(yī)院藥學部，廣東 中山 528403)

華法林為香豆素類藥物，是臨床上最常用的口服抗凝血藥，可用于需要長時間持續(xù)抗凝治療的患者，可有效預防和治療血栓的形成及發(fā)展。華法林在臨床上主要用于血栓的治療及預防、心房顫動或人工瓣膜置換術(shù)后引起的血栓栓塞并發(fā)癥的預防[1]。華法林在臨床治療中的個體差異大，治療指數(shù)較低，容易受到藥物、疾病及飲食的干擾和影響[2]；其代謝存在基因多態(tài)性，可使臨床療效降低和不良反應增加(如出血并發(fā)癥)，劑量很難掌握，在一定程度上限制了其的臨床應用。研究華法林的療效和引發(fā)不良反應的影響因素，對進一步提高華法林在臨床上的合理用藥水平具有重要意義[3]?，F(xiàn)對中山市人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)住院患者使用華法林抗凝治療的情況進行調(diào)查分析，發(fā)現(xiàn)存在的問題與不足，以期為提高華法林的臨床治療效果、減少不良反應和今后開展個體化基因檢測及進一步進行藥學監(jiān)護奠定基礎(chǔ)，提供有價值的參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)調(diào)取2014年5月至2017年4月我院使用華法林的住院患者病歷380份，華法林使用時間均≥1周。

1.2 方法

對患者的科室分布、國際標準化比值(INR)監(jiān)測情況、使用華法林的適應證、用藥劑量及出血并發(fā)癥發(fā)生情況等信息進行回顧性統(tǒng)計分析。

1.2.1 INR監(jiān)測：華法林用于抗凝治療的最佳抗凝強度是INR為2.0～3.0時，此時出血等不良反應發(fā)生率最低?？诜A法林抗凝治療的目標INR范圍方面，人造心臟瓣膜患者預防血栓栓塞并發(fā)癥時，目標INR為2.5～3.5，其他疾病的目標INR為2.0～3.0[4]；華法林治療的安全性和有效性主要依賴于INR是否保持在治療范圍內(nèi)[5]。我國人群華法林的推薦初始劑量為3 mg，目標INR依病情而定，一般為2.0～3.0；>75歲的老人、出血高?；颊摺Ⅲw質(zhì)量<50 kg者及肝功能不全者，初始劑量應從2 mg開始，口服，1日1次，目標INR可以調(diào)低至1.5～2.5[6]。用藥前常規(guī)監(jiān)測INR，INR<1.5者，增加劑量0.5 mg/d；INR≥1.5者，暫不增加劑量。根據(jù)監(jiān)測的INR來確定下次服用的華法林劑量，第1周監(jiān)測3～4次，以后每2～3周檢測1次，達到治療目標并穩(wěn)定后每周檢測1次。

1.2.2 不良反應監(jiān)測：服用華法林的患者應定期監(jiān)測和評估相應不良反應，主要不良反應為出血及出血引發(fā)的并發(fā)癥。不少患者服用華法林后出現(xiàn)出血，其中腹膜后出血導致住院或輸血及顱內(nèi)出血為致命性的嚴重不良反應。未經(jīng)治療的高血壓病及老年高血壓病患者更易發(fā)生顱內(nèi)出血。INR明顯高出目標范圍的患者，出血并發(fā)癥的可能性增加。INR在目標范圍內(nèi)也可能發(fā)生出血，需引起注意。一般而言，存在其他疾病的患者，需進一步檢查伴隨疾病[7]。INR<3.0時，發(fā)生的出血常與創(chuàng)傷或胃腸道、尿道潛在損傷有關(guān)。醫(yī)務人員應指導患者及家屬做好自我監(jiān)護，注意觀察皮膚是否有瘀斑或紫癜、黏膜出血、鼻腔出血、牙齦出血、尿血、黑便、傷口出血經(jīng)久不愈及月經(jīng)過多等情況，以便及時發(fā)現(xiàn)出血，及時調(diào)整藥物用量[8]。

2 結(jié)果

2.1 使用華法林患者的科室分布

380例住院患者均使用華法林鈉片，規(guī)格為3 mg/片；分布于心內(nèi)科、心外科、神經(jīng)內(nèi)科、呼吸科及血管外科等5個科室，與文獻報道一致[9]，見表1。

表1 使用華法林患者的科室分布Tab 1 Distribution of clinical departments of patients with application of warfarin

2.2 使用華法林患者的適應證及INR監(jiān)測情況

臨床上患者使用華法林的適應證除藥品說明書中標明的預防及治療深靜脈血栓及肺栓塞、預防心肌梗死后的血栓栓塞性并發(fā)癥(腦卒中或體循環(huán)栓塞)外，還包括預防心房顫動、心瓣膜疾病或人工瓣膜置換術(shù)后引起的血栓栓塞并發(fā)癥等。部分使用華法林患者的適應證分布及INR達標相關(guān)指標見表2。INR總體達標率(INR目標值為2.0～3.0)為34.72%，使用華法林患者的INR監(jiān)測情況見表3。

表2 部分使用華法林患者的適應證分布及INR達標相關(guān)指標Tab 2 Clinical indications and INR compliance indicators of patients with application of warfarin

2.3 可能與華法林存在相互作用的常見聯(lián)合用藥

華法林與很多藥物有相互作用。380例使用華法林患者聯(lián)合應用的藥物共二十余種，包括非甾體抗炎藥、消化系統(tǒng)用藥、抗感染藥、心血管系統(tǒng)用藥、免疫抑制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥及中成藥等，均為可能與華法林存在相互作用的常見聯(lián)合用藥[10]。

表3 使用華法林患者的INR監(jiān)測情況Tab 3 Results of INR monitoring of patients with application of warfarin

2.4 華法林致不良反應發(fā)生情況

380例使用華法林的患者中，25例發(fā)生不良反應(已排除服用華法林前已經(jīng)發(fā)生的不良反應)，總不良反應發(fā)生率為6.58%；其中，口腔牙齦黏膜出血9例(占總病例數(shù)的2.37%)，泌尿系統(tǒng)出血6例(占總病例數(shù)的1.58%)，皮下出血5例(占總病例數(shù)的1.32%)，消化系統(tǒng)出血3例(占總病例數(shù)的0.79%)，腦出血2例(占總病例數(shù)的0.53%)。

3 討論

目前，國內(nèi)外對華法林應用的合理性較關(guān)注，特別針對心房顫動和心臟瓣膜置換術(shù)患者應用華法林的研究較多，這些研究均肯定了作為一線抗凝血藥華法林的重要作用，指出了不同情況下華法林的合理劑量范圍及監(jiān)測方案。華法林的抗凝效果主要通過監(jiān)測INR來確定，同時根據(jù)INR來調(diào)整劑量。本研究參考相關(guān)指南，確定了華法林的最佳抗凝強度為INR=2.0～3.0，此時出血和血栓栓塞的危險均最低。雖然一些學者認為，老年患者應用華法林時宜采用較低的INR目標值(1.8～3.0)，但尚缺乏大型臨床研究證據(jù)。上述INR目標值范圍稍寬，可能主要考慮到不同的病種要求不一樣，而且人體個體差異也較大，設(shè)定稍寬的范圍，有利于后期進行個體化基因檢測的療效評價[11]。我院應用華法林的臨床適應證主要為深靜脈血栓、腦梗死、風濕性心臟病及肺栓塞，主要集中在心血管內(nèi)科、心臟外科、神經(jīng)內(nèi)科及血管外科。我院INR總體達標率(INR目標值為2.0～3.0)為34.72%；INR<2.0的患者占43.95%，INR>3.0的患者占21.32%，甚至有患者的INR>5.0，這部分患者存在發(fā)生血栓栓塞事件或出血并發(fā)癥的風險[12]。

華法林抗凝作用明顯，但治療窗很窄、劑量變異性大，在治療過程中容易受到藥物、食物、環(huán)境、基因、種族及身體狀況等各方面的影響，導致抗凝不足或抗凝過量的不良反應并發(fā)癥[6]。傳統(tǒng)經(jīng)驗給藥的弊端在于需要多次檢測INR，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整華法林的劑量，導致長時間無法達到治療目標或易發(fā)生出血事件。因此，臨床應用華法林時應加強藥學監(jiān)護，時刻警惕患者發(fā)生出血或血栓等不良反應，密切監(jiān)測患者的凝血指標，調(diào)節(jié)華法林的劑量，個體化給藥，確保治療效果，減少不良反應的發(fā)生[13]。使用華法林治療期間，患者和家屬應密切觀察患者情況，若出現(xiàn)瘀斑、紫癜、牙齦出血、鼻衄、黑便、血尿、肌痛、肝區(qū)疼痛及干咳等，請立即就醫(yī)。

近年來，許多研究團隊通過將基因型連同其他相關(guān)影響因素一起，建立了基于藥物基因組學的華法林劑量公式，雖然華法林基因劑量方程的研究取得了不小的進展，但對于其的臨床應用仍存在爭議。文獻報道，若將基因型的檢測一同列入華法林治療過程中，并按其檢測結(jié)果指導用藥，可避免因服用華法林而導致嚴重出血事件的發(fā)生；但是，其應用中還存在問題，如種族的個體用藥差異，因此，華法林的劑量公式中也許需要納入新的影響因素[14]。另外，建立的維持劑量公式如何作為初始劑量公式使用仍沒有定論，許多前瞻性研究直接以維持劑量公式的計算結(jié)果作為初始給藥的劑量，其可行性未得到論證[15]。若要推廣以華法林藥物基因?qū)W為指導的給藥方式，需要更大規(guī)模的臨床試驗來驗證其可靠性。無論是反對還是支持用藥前進行華法林基因多態(tài)性檢測的學者都認為，在初始階段基于藥物基因?qū)W的劑量公式應用華法林對于防范血栓形成者出血發(fā)生具有臨床價值，期待更多多種族、隨機和大樣本的前瞻性研究進行論證[6，16]。如果臨床驗證結(jié)果是可行的，那么，基于華法林劑量公式的藥物基因組學將有效改善口服抗凝血藥的治療成本、效益和安全性。諸多耐藥相關(guān)基因中，研究較多的是華法林相關(guān)基因，其最有望成為個體化治療的切入口。我國華法林維持劑量的回顧性分析研究較多，涉及基因的研究不全面，未涵蓋初始及維持劑量的基因-劑量方程及前瞻性試驗，仍需進一步研究，為服用華法林的患者提供更有效、安全的幫助[17]。