鄭海非 陳金波 吳欣彤 宋曉文 張穎

作者單位：256600 濱州醫(yī)學院在讀研究生(鄭海非、吳欣彤、張穎)；256600濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經內科(陳金波、宋曉文)

偏頭痛是臨床常見的原發(fā)性頭痛，多為偏側發(fā)生，發(fā)作性、中重度、搏動樣頭痛為其特征，一般持續(xù)4～72 h，可伴有惡心、嘔吐，光、聲刺激或是日?；顒泳杉又仡^痛，安靜環(huán)境或休息時可緩解疼痛。據(jù)美國流行病學統(tǒng)計，偏頭痛發(fā)病率女性為43%，男性為18%[1]，是全球最嚴重的七個致殘原因之一[2]，嚴重影響了人類生活質量。目前用于緩解偏頭痛急性發(fā)作的藥物包括麥角胺、曲坦類藥物及非甾體類抗炎藥等，均有較多的不良反應。降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)既是腦循環(huán)中最強有力的血管舒張肽，也是三叉神經微血管激活的標志物，其在偏頭痛發(fā)病過程中發(fā)揮協(xié)同促進作用。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，腺苷A1受體可通過對CGRP的抑制作用來緩解偏頭痛急性發(fā)作，其鎮(zhèn)痛效應十分顯著且不良反應相對較少[3]。目前國內外研究中，CGRP已成為偏頭痛研究領域的熱點，因此，研究腺苷A1受體介導CGRP用于偏頭痛的緩解及治療顯得尤為重要。本文對腺苷A1受體介導CGRP緩解偏頭痛的相關研究進展進行綜述。

1 CGRP與偏頭痛

1.1偏頭痛至今偏頭痛的發(fā)病機制尚不明確，目前較為公認的偏頭痛發(fā)病學機制為皮層擴步性抑制(cortical spreading depressing，CSD)學說和三叉神經血管反射學說。其中三叉神經血管反射學說將神經、血管及遞質等結合起來，能較好地解釋偏頭痛的發(fā)生機制，目前已受到廣泛重視[4]，該學說認為偏頭痛的發(fā)病主要涉及3種機制，包括供應腦膜的顱內外血管擴張、血管周圍神經釋放血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)引起神經源性炎性反應以及痛覺中樞致敏，這些傷害性刺激沿著痛覺傳導系統(tǒng)逐級上傳到痛覺中樞，進而產生頭痛，此學說以腦膜血管擴張、血漿蛋白外滲及肥大細胞脫顆粒為病理特征[5]，以CGRP、P物質(substance P，SP)和神經激肽A等神經肽的釋放及其所導致的神經源性炎性反應為病理生理基礎。

1.2CGRP在三叉神經感覺神經末梢激活后所釋放的一系列血管活性物質中，CGRP是目前所發(fā)現(xiàn)的最強大的內源性血管舒張物質。三叉神經節(jié)(trigeminal ganglia，TG)和三叉神經脊束尾核(trigeminal nucleus caudalis，TNC)是三叉神經血管系統(tǒng)(trigeminal vascular system，TVS)的重要組成部分[6]，CGRP在包括TG與TNC內的神經組織中廣泛表達[5]。CGRP及其受體廣泛存在于中樞和周圍神經系統(tǒng)內[7]。

1.3CGRP與偏頭痛目前國內外研究中，CGRP已成為偏頭痛研究領域的熱點。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，CGRP在三叉神經中的表達是TVS在偏頭痛發(fā)病過程中發(fā)揮影響作用的關鍵因素，偏頭痛發(fā)作時，激活的三叉神經感覺神經末梢釋放CGRP，引起血管通透性增加，血漿蛋白滲出，刺激各種炎性反應介質的釋放和聚集，促使硬腦膜肥大細胞脫顆粒并釋放組胺，后者可能通過促進腦膜血管滲漏參與神經源性炎性反應，由此刺激三叉神經頸髓復合體(trigeminocervical complex，TCC)，將上述信息傳至丘腦和皮質而產生疼痛，引起偏頭痛[8]。CGRP的釋放和由此產生的神經源性炎性反應被認為是偏頭痛產生的病理生理基礎。

另有研究發(fā)現(xiàn)，CGRP在偏頭痛發(fā)作時釋放增加，而且給予外源性CGRP亦可引起腦動脈擴張、硬腦膜肥大細胞脫顆粒、組胺釋放及腦膜血管滲漏、神經源性炎性反應等一系列病理生理反應，誘導偏頭痛患者出現(xiàn)偏頭痛樣發(fā)作；而CGRP受體拮抗劑可緩解偏頭痛的發(fā)作[9]。而且偏頭痛患者發(fā)作期間，血漿CGRP 水平增高，偏頭痛的強度和持續(xù)時間與血漿CGRP 水平呈正相關[10]。

2 腺苷A1受體與偏頭痛

2.1腺苷A1受體的表達與分布腺苷A1受體是腺苷受體(adenosine receptors，ARs)家族中的一員。ARs也稱為P1受體(P1purinoceptor or P1receptor)，它是一類G蛋白耦聯(lián)受體(G-protein- coupled receptor，GPCR)，該受體家族主要包括A1、A2a、A2b和A3四種亞型[11]，其中腺苷A1受體是腦中表達最豐富的腺苷受體，與腺苷的親和力最高，二者結合后在痛覺信息的傳遞和調控過程及炎性反應中發(fā)揮重要的作用[12]。

腺苷A1受體廣泛分布于人體各個系統(tǒng)，但在神經系統(tǒng)中分布最多，并且與疼痛密切相關。在外周神經系統(tǒng)，腺苷A1受體主要分布于背根節(jié)神經元和初級傳入神經元上，分布在脊髓的腺苷A1受體背側的密度明顯高于腹側，背側的A1受體主要分布于Ⅱ層內的中間神經元，其次是Ⅹ層，腺苷A1受體在其余各層分布較少；在中樞神經系統(tǒng)，腺苷A1受體在脊髓、海馬、皮質、小腦及紋狀體密度較高，而在上述區(qū)域阿片受體同樣有較高水平的表達。腺苷A1受體與阿片受體在分布上的相似性，可能決定了其在鎮(zhèn)痛中的調控作用[13]。Schindler等[14]發(fā)現(xiàn)腺苷A1受體廣泛分布于三叉神經節(jié)，這可能是TVS在偏頭痛發(fā)生中發(fā)揮作用的依據(jù)。

2.2腺苷A1受體參與的可能鎮(zhèn)痛機制腺苷是一種嘌呤核苷，可以作為神經調節(jié)劑，參與疼痛的傳遞和疼痛的敏化[12]。研究表明，經靜脈、腦干網狀結構、側腦室內給予腺苷均有鎮(zhèn)痛作用[15]，由于腺苷與腺苷A1受體的高親和力，其鎮(zhèn)痛作用可能主要由腺苷A1受體介導。現(xiàn)有研究表明，腺苷A1受體可通過多種信號傳導通路產生鎮(zhèn)痛作用。在各種傷害性刺激發(fā)生時，腺苷A1受體是一種重要的內源性信號轉導分子[16]。腺苷A1受體參與的鎮(zhèn)痛機制可能為：(1)抑制環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)/蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)及Ca2+、K+通道的相互作用，產生鎮(zhèn)痛作用。在疼痛的調節(jié)過程中，外周感覺末梢上的A1受體被激活后，腺苷A1受體信號通路可能通過Gαi抑cAMP/PKA及Ca2+與K+通道的相互作用，產生鎮(zhèn)痛作用[3，17]。馮春生等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠腦干網狀結構內注射腺苷A1受體激動劑會產生一定的鎮(zhèn)痛作用，且呈劑量依賴性，而且此作用能被腺苷A1受體阻滯劑完全阻滯，學者推測激活的腺苷A1受體具有鎮(zhèn)痛作用；腺苷與其A1受體結合后通過作用于細胞表面的G蛋白，抑制腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase，AC)的活性，減少cAMP的生成，進而激活G蛋白依賴性的K+通道，使K+外流增加，產生神經細胞膜的超極化，這種超極化間接抑制了N型Ca2+通道，使Ca2+內流減少，抑制了神經元的興奮性，減少突觸傳遞，從而產生鎮(zhèn)痛作用[18]；(2)借助細胞內Ca2+非依賴性蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)信號轉導途徑，抑制γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)電流。Wu等[19]在急性分離的單個大鼠脊髓背角淺層神經元上研究腺苷對GABA激活的全細胞電流的調控作用中，發(fā)現(xiàn)腺苷通過激活A1受體，借助細胞內Ca2+非依賴性蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)信號轉導途徑，發(fā)揮對GABA電流的抑制作用，也能產生一定的鎮(zhèn)痛作用；(3)與有害刺激競爭，阻斷疼痛信號傳導。Zhao等[20]通過小鼠熱板試驗和小鼠脊髓損傷(spinalcord injury，SCI)模型證實發(fā)現(xiàn)活化的腺苷A1受體與腺苷及活性氧類物質等有害刺激競爭而導致細胞外信號調節(jié)蛋白激酶(extracellularsignal-regulated protein kinase，ERK)磷酸化的抑制，并通過絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)/ERK途徑阻斷疼痛信號傳導從而實現(xiàn)中樞鎮(zhèn)痛；(4)抑制痛覺敏感化。腺苷A1受體激活后通過減少磷脂酰肌醇二磷酸(phosphatidylinositol-bisphosphate，PIP2)含量抑制痛覺敏感化從而產生鎮(zhèn)痛效應[21]。

綜上，腺苷A1受體可通過多種信號傳導通路產生鎮(zhèn)痛作用，這提示作用于腺苷A1受體水平的藥物可能具有用于緩解疼痛的潛能。

2.3腺苷A1受體在偏頭痛中的作用機制腺苷對炎性疼痛及神經性疼痛的鎮(zhèn)痛作用主要通過腺苷A1受體實現(xiàn)，其通過激活G蛋白耦聯(lián)受體(G-protein- coupled receptor，GPCR)調節(jié)細胞內陽離子的跨膜流動，進而影響神經元的興奮性和遞質的釋放，發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎等作用[22]。

腺苷A1受體在突觸前膜和突觸后膜均有表達，目前認為，其在偏頭痛中的作用機制包括突觸前機制和突觸后機制兩方面[23]：(1)突觸前鎮(zhèn)痛機制主要是腺苷激活初級傳入神經元中樞突腺苷A1受體，通過抑制Ca2+內流，從而抑制突觸前興奮性氨基酸和SP的釋放；(2)突觸后鎮(zhèn)痛機制主要是腺苷A1受體被激活后，活化的腺苷A1受體作用于ATP敏感的K+通道，使脊髓背角神經元發(fā)生超極化，進而抑制傷害性刺激的傳導及傳入神經纖維釋放CGRP，進而抑制中樞敏化，在突觸后水平參與鎮(zhèn)痛反應。

2.3.1突觸前鎮(zhèn)痛機制：此機制主要作用為抑制膠質細胞活化。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作時，活化的小膠質細胞和星型膠質細胞可通過釋放偏頭痛相關的神經興奮性物質及神經源性炎性介質或通過增強腦干組織內的谷氨酸能信號導致偏頭痛癥狀加重，而激活的腺苷A1受體可抑制膠質細胞的活化，達到緩解偏頭痛的效果[12]。

2.3.2突觸后鎮(zhèn)痛機制：(1)抑制固有光敏性視網膜神經節(jié)細胞(intrinsically photosensitive retinal ganglion cell，ipRGC)的電誘導反應：腺苷信號在聽覺和視覺傳導過程中發(fā)揮重要作用，活化的腺苷A1受體抑制了ipRGC的電誘導反應，緩解了視覺先兆型偏頭痛發(fā)作時的視覺癥狀[18，24]。(2)抑制興奮性突觸后電位：CGRP不能影響大腦神經元的突觸傳遞，但是可以通過抑制腺苷A1受體及激活腺苷A2a受體來增強神經元興奮性突觸后電位[25-26]，引起偏頭痛。研究表明腺苷A1受體激動劑及腺苷A2a受體抑制劑可以通過抑制神經元興奮性突觸后電位，抑制中樞神經系統(tǒng)的感覺神經源性血管舒張、CGRP的釋放以及TNC第二級神經元的興奮[16，25]，進而在偏頭痛的緩解和治療中發(fā)揮重要作用。實驗研究顯示偏頭痛大鼠TG和TNC中腺苷A1受體的表達與血漿CGRP水平呈負相關，腺苷A2a受體的表達與CGRP水平呈正相關；腺苷A1受體的增多可能起到減少偏頭痛發(fā)作及緩解疼痛的作用，而腺苷A2a受體激活后可抑制L、N型Ca2+通道，抑制Ca2+的內流，減少細胞內Ca2+濃度，進而可增加興奮性氨基酸的釋放，增強膜的去極化作用使神經元興奮性升高，舒張血管平滑肌，引起偏頭痛[26]。(3)抑制神經源性炎性反應及痛覺傳導：激活的腺苷A1受體通過抑制Ca2+依賴性突觸的遞質釋放減少，加強突觸后膜K+通道開放， 使突觸后膜超極化，從而抑制神經源性炎性反應及痛覺傳導，對偏頭痛產生鎮(zhèn)痛作用[27]。另有研究表明，選擇性腺苷A1受體激動劑既可抑制TVS中神經源性炎性反應及痛覺敏化，又可抑制血管系統(tǒng)內CGRP的釋放，且不伴血管收縮，提示腺苷A1受體治療偏頭痛具有非血管收縮的優(yōu)勢，這為偏頭痛的治療提供一種新的途徑[25]。

綜上所述，腺苷疼痛傳遞的調節(jié)主要通過激活G蛋白耦聯(lián)來介導，腺苷A1受體廣泛分布于中樞神經系統(tǒng)內，在偏頭痛的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。腺苷A1受體的激活及其激活后對CGRP釋放的抑制在偏頭痛的緩解及治療中發(fā)揮重要作用。通過腺苷A1受體抑制三叉神經血管系統(tǒng)釋放CGRP鎮(zhèn)痛效果顯著，同時不伴有血管的收縮，因此，對于腺苷A1受體介導CGRP的研究不僅有助于揭示偏頭痛的病理生理過程，還為偏頭痛的預防及治療提供新的思路。