王娟娟 林玲 葉勵(lì)超

作者單位：362000 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院免疫內(nèi)科(王娟娟、林玲 )，神經(jīng)內(nèi)科(葉勵(lì)超)

干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome，SS)發(fā)病率在0.29%～0.77%，其累及神經(jīng)系統(tǒng)的比率可高達(dá)20%～25%[1]，既往研究認(rèn)為其中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害相對(duì)較少，但目前研究結(jié)果顯示SS累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的比例根據(jù)定義的不同波動(dòng)在2%～60%[2]。Alhomoud等[3]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，33%的SS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)明確受累時(shí)并無(wú)典型的SS癥狀，但口干、眼干等癥狀在隨后的5年內(nèi)會(huì)逐步出現(xiàn)。視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一種免疫介導(dǎo)的主要累及視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變，2015年NMO診斷小組取消了NMO單獨(dú)定義，而將之整合進(jìn)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disease，NMOSD)的范疇。據(jù)估計(jì)2%～30%的NMOSD合并SS[4]，14.3%左右的SS患者合并NMOSD[5]。目前關(guān)于SS合并NMOSD的研究相對(duì)較少。本文通過(guò)總結(jié)分析7例SS合并NMOSD患者的臨床特點(diǎn)，旨在提高臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，及時(shí)采取干預(yù)措施，最大程度改善患者的結(jié)局和預(yù)后。

1 對(duì)象和方法

1.1觀察對(duì)象回顧性收集2011-01-01—2017-12-01福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的SS合并NMOSD患者7例。SS診斷標(biāo)準(zhǔn)按2002年國(guó)際分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)按2015年IPND制定的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2方法收集患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療及隨訪等資料。

2 結(jié)果

2.1一般資料7例患者均為女性，發(fā)病年齡為31～69歲，中位數(shù)50歲，病程3 d～20年，中位數(shù)2個(gè)月，均以NMOSD起病，住院期間同時(shí)發(fā)現(xiàn)SS，1例起病初期誤診為星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤，2例誤診為多發(fā)性硬化(MS)。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2臨床表現(xiàn)7例患者中僅有1例有口干、眼干表現(xiàn)，同時(shí)合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；7例均有麻木表現(xiàn)，5例有乏力癥狀，3例出現(xiàn)視力下降，1例有二便失禁。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.3實(shí)驗(yàn)室檢查7例患者血清抗水通道蛋白4(AQP4)抗體、抗SSA抗體及RO-52抗體均陽(yáng)性，1例抗SSB陽(yáng)性。6例患者行脊髓MRI檢查，其中3例患者頸髓受累，2例胸髓上段受累，1例胸髓下段受累。5例患者行頭顱MRI檢查，其中1例患者提示左額葉、雙側(cè)腦室旁、左海馬受累，1例腦白質(zhì)變性。結(jié)果見(jiàn)表2。

2.4治療及隨訪6例患者均給予甲潑尼龍(methylprednisolone，MP)沖擊治療，其中4例合并使用硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)，2例加用丙種球蛋白。對(duì)1例以視神經(jīng)炎為主要表現(xiàn)的患者規(guī)律隨訪1個(gè)月，患者視力明顯好轉(zhuǎn)；2例患者癥狀好轉(zhuǎn)，但遺留有麻木癥狀；3例患者有1～3次的復(fù)發(fā)，目前遺留較為明顯的麻木、乏力及視力損害；1例患者隨訪6年，最終因呼吸衰竭過(guò)世。結(jié)果見(jiàn)表3。

表1 SS合并NMOSD患者臨床資料特點(diǎn)

注：SS：干燥綜合征，NMOSD：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾??；表2、3同。MS：多發(fā)性硬化

表2 SS合并NMOSD患者的輔助檢查結(jié)果

注：AQP4：水通道蛋白4；ANA：抗核抗體

表3 SS合并NMOSD患者治療及隨訪情況

注：MP：甲潑尼龍；AZA：硫唑嘌呤

3 討論

SS發(fā)病年齡多集中于30～60歲，男女比例為1∶9；而NMOSD首次發(fā)病年齡見(jiàn)于各年齡段，以青壯年居多，中位數(shù)年齡為39歲，男女比例為1∶(9～11)。該組患者均為女性，這與既往研究結(jié)果顯示SS合并NMOSD患者女性比例更高相符合[6]；其發(fā)病中位數(shù)年齡為50歲，與單純NMOSD患者比較發(fā)病年齡要大；7例患者在確診NMOSD之前均未發(fā)現(xiàn)SS或其他自身免疫性疾病的病史。Delalande等[1]研究發(fā)現(xiàn)81%左右的SS在診斷之前即出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害，本組6例患者缺少口干、眼干或系統(tǒng)性損害等SS典型癥狀。Qiao等[5]研究了43例SS合并NMOSD患者發(fā)現(xiàn)，72%的患者以NMOSD起病，相比單純SS，SS合并NMOSD患者口干、眼干、關(guān)節(jié)炎、肺間質(zhì)病變、腎小管酸中毒等腺體外表現(xiàn)的發(fā)生率更低。NMOSD常急性起病，而SS癥狀較為隱匿，常在NMOSD后起病或被發(fā)現(xiàn)。這也是SS容易被忽視及被漏診的原因。

早年NMOSD因其疾病的復(fù)雜性經(jīng)常出現(xiàn)被誤診的情況。本研究中有1例在起病早期被誤診為星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤，2例被誤診為MS。30年前普遍認(rèn)為在SS患者中MS要比NMO多見(jiàn)，目前則認(rèn)為SS患者更容易出現(xiàn)NMOSD，而非MS[7-8]。近年來(lái)抗AQP4抗體的發(fā)現(xiàn)對(duì)NMOSD的診斷及與其他疾病的鑒別診斷具有重要的價(jià)值。本研究中7例患者抗AQP4抗體均為陽(yáng)性。水通道蛋白(aquaporin，AQP)是細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)，它在細(xì)胞膜上組成孔道，控制細(xì)胞水的進(jìn)出，大量存在于腎臟、血細(xì)胞、眼睛等器官或組織中，對(duì)維持水分的平衡起著重要的作用。目前在哺乳動(dòng)物上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)13個(gè)亞型(AQP0-12)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)以AQP4為主，主要存在樹突膠質(zhì)細(xì)胞足及室管膜細(xì)胞上?？笰QP4抗體與NMOSD的發(fā)病有密切的關(guān)系，免疫熒光法檢測(cè)抗AQP4抗體對(duì)NMOSD診斷的特異性高于95%，但10%～25%的NMOSD患者并未檢測(cè)到抗AQP4抗體[9]。因此，新的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)中可按AQP4抗體陽(yáng)性與陰性進(jìn)行分層。目前很多研究認(rèn)為NMOSD可能不是SS直接的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，兩種疾病應(yīng)該為重疊存在，因?yàn)橹挥泻喜MOSD的SS患者才會(huì)出現(xiàn)AQP4抗體陽(yáng)性，而單純SS患者尚未發(fā)現(xiàn)存在AQP4抗體[8]。NMOSD和SS兩者伴發(fā)的機(jī)制尚不清楚，可能是SS的抗核抗體或炎性反應(yīng)因子破壞血-腦脊液屏障，從而使循環(huán)中的AQP4抗體更容易攻擊富含AQP4的神經(jīng)結(jié)構(gòu)[10]。也有學(xué)者提出了AQP4、AQP5的表位擴(kuò)散假說(shuō)來(lái)解釋二病伴發(fā)的原因：人的淚腺和唾液腺組織主要存在的AQP亞型為AQP5，AQP4與AQP5有50%的共同序列，免疫系統(tǒng)可能攻擊這個(gè)共同序列，造成SS和NMOSD并存[11]。

本研究中6例脊髓受累的患者中3例為頸髓受累，2例為胸髓上段受累，這與NMOSD的脊髓受累分布一致，其中1例因出現(xiàn)呼吸肌受累最后呼吸衰竭死亡。1999年，在NMOSD概念提出之前，NMO 5年存活率據(jù)估計(jì)只有68%，大部分死于神經(jīng)源性的呼吸衰竭[12]。本組患者中1例患者出現(xiàn)腦部炎性病變，1例出現(xiàn)腦白質(zhì)變性。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為NMO病變局限于視神經(jīng)和脊髓，因?yàn)镹MO起病之初較少累及大腦，或僅有非特異的白質(zhì)病變，但隨病程進(jìn)展，60%左右的NMO可檢測(cè)到大腦病變，盡管它們都是隱性的無(wú)明顯臨床癥狀；腦干、丘腦等亦可受累，其與AQP4的分布是相一致的。目前NMOSD的指南[12]中囊括了6組核心癥狀，分別為視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、延髓最后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征、大腦綜合征，后4組綜合征比較容易被忽視，應(yīng)受到臨床醫(yī)生的重視。

SS合并NMOSD的治療是基于一些專家共識(shí)、借助一些自身免疫性疾病的治療經(jīng)驗(yàn)而得出。目前，急性期一線治療推薦采用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，糖皮質(zhì)激素療效差或病情重尤其是累及呼吸肌時(shí)可考慮血漿置換、丙種球蛋白、環(huán)磷酰胺等；序貫治療可選擇AZA、麥考芬、氨甲蝶呤、利妥昔單抗。本組7例患者按病情嚴(yán)重程度給予不同劑量糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、AZA等治療，經(jīng)隨訪，3例患者病情好轉(zhuǎn)，3例患者恢復(fù)差并遺留較明顯的麻木、視力低下等癥狀，隨訪期間病情有復(fù)發(fā)，另有1例患者死亡。NMOSD是高復(fù)發(fā)、高致殘性疾病，90%以上為多時(shí)相病程，60%患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)，90%患者3年內(nèi)復(fù)發(fā)，50%復(fù)發(fā)患者出現(xiàn)單眼或雙眼盲；多數(shù)患者遺留有嚴(yán)重的視力障礙或肢體功能障礙，預(yù)后較差。SS累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的患者，病程早期可自然緩解，后趨于反復(fù)發(fā)作，慢性進(jìn)展。當(dāng)NMOSD的患者同時(shí)合并SS時(shí)，視神經(jīng)損害可能更嚴(yán)重，且更容易復(fù)發(fā)[13]，這與其AQP4抗體陽(yáng)性率更高相符合。SS合并NMOSD患者常可檢測(cè)到特異性的AQP4抗體，其陽(yáng)性率要高于單純NMOSD患者。Park等[14]研究結(jié)果顯示抗SSA抗體陽(yáng)性組的NMOSD患者更容易出現(xiàn)AQP4抗體陽(yáng)性。本研究中7例患者抗SSA與抗AQP4抗體亦均為陽(yáng)性。AQP4陽(yáng)性的NMOSD預(yù)后常較差，因此推測(cè)合并SS的NMOSD患者的預(yù)后同樣亦較差。SS合并NMOSD并不少見(jiàn)，有學(xué)者建議對(duì)于有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的SS患者應(yīng)該篩查AQP4抗體以利早期發(fā)現(xiàn)NMOSD[15]。

綜上所述，SS合并NMOSD者女性多見(jiàn)，多數(shù)患者起病初期缺少SS的相關(guān)臨床表現(xiàn)，易被誤診、漏診，且病程長(zhǎng)者預(yù)后更差，應(yīng)注意篩查ANA、抗AQP4抗體等，以便及時(shí)診治，并動(dòng)態(tài)隨訪，減少?gòu)?fù)發(fā)。