吳川杰，馬青峰，陳健，耿曉坤，宋海慶，吉訓(xùn)明

卒中目前仍是世界各國的主要致死性和致殘性疾病之一，2016年全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，卒中是我國的第一位死亡原因[1]。超過40%的缺血性卒中由顱內(nèi)大血管急性閉塞引起，大血管閉塞所致的急性卒中使患者6個(gè)月的死亡率增加3.5倍，良好預(yù)后的比例下降67%[2]。早期的靜脈溶栓和血管內(nèi)治療可以使閉塞的血管再通，血流再灌注，從而減小梗死體積，降低殘疾的發(fā)生率，有效改善了患者的整體預(yù)后[3-7]。因此，如何使急性腦梗死患者安全有效地接受再灌注治療就成為了一個(gè)亟待解決的問題。

1 傳統(tǒng)時(shí)間窗存在的問題

目前臨床中急性腦梗死的再灌注治療有著固定的時(shí)間窗，國內(nèi)外指南推薦阿替普酶靜脈溶栓的時(shí)間窗均為4.5 h[8]，前循環(huán)大血管閉塞患者機(jī)械取栓治療的時(shí)間窗為6 h[9-11]。固定的時(shí)間窗使多數(shù)患者不能接受再灌注治療，美國的一項(xiàng)研究顯示，按照指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)，所有到急診就診的急性卒中患者，僅有6.4%的患者能夠接受靜脈溶栓治療[12]。澳大利亞一項(xiàng)納入148 027人的研究顯示，按照指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)，僅有13%的患者能夠接受機(jī)械取栓治療[13]。此外，目前臨床中均依據(jù)最后正常的時(shí)間來計(jì)算時(shí)間窗，而約20%的患者為醒后卒中[14]，按照時(shí)間窗的標(biāo)準(zhǔn)這些患者也多數(shù)不能進(jìn)行再灌注治療。

在一項(xiàng)單中心的研究中，對(duì)大腦中動(dòng)脈M1段閉塞的患者6 h內(nèi)進(jìn)行氙增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）檢查，發(fā)現(xiàn)25%（9/36）的患者梗死核心超過大腦中動(dòng)脈50%供血區(qū)，27%（10/36）的患者梗死體積小于大腦中動(dòng)脈20%供血區(qū)[15]。另外一項(xiàng)研究通過彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）顯示，20%的患者在動(dòng)脈閉塞8 h內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)梗死體積＞70 ml[16]。這也與臨床中觀察到的結(jié)果相符。按照目前的指南推薦，在接受取栓治療的患者中，66%～94%的患者可以通過機(jī)械取栓治療達(dá)到閉塞血管的再通，然而僅有46%的患者最終預(yù)后良好[17]。這說明了按照目前的治療策略20%以上的患者可能是無效再通。我國一項(xiàng)大型登記性研究表明，機(jī)械取栓后16%的患者發(fā)生了癥狀性腦出血，癥狀性腦出血使患者90 d內(nèi)死亡率增加了46.5%（65.3%vs18.8%）[18]。這從另一方面說明了按照目前的治療策略，16%的患者可能是有害再通。

因此，雖然按照傳統(tǒng)的固定時(shí)間窗指導(dǎo)再灌注治療操作簡(jiǎn)單，但是限制了可以接受治療患者的比例，且相當(dāng)一部分時(shí)間窗內(nèi)的患者再灌注治療后并不能達(dá)到預(yù)期的效果。

2 組織窗的優(yōu)勢(shì)

眾所周知，再灌注治療的目的是盡快使血流恢復(fù)，挽救缺血半暗帶（生理功能喪失但是沒有死亡的腦組織），梗死核心（已經(jīng)發(fā)生死亡的腦組織）則不能從再灌注中獲益。組織窗不再刻板的依據(jù)固定的時(shí)間來決定患者是否適合接受再灌注治療，而是通過一系列影像學(xué)檢查結(jié)合臨床癥狀來評(píng)估患者是否存在足夠的缺血半暗帶[19]，以此指導(dǎo)再灌注治療理論上更為合理。與時(shí)間窗相比，組織窗有著諸多優(yōu)勢(shì)。

首先，組織窗顯著擴(kuò)大了再灌注治療的適宜人群。日本一項(xiàng)納入816例卒中患者的研究發(fā)現(xiàn)，通過磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）評(píng)估后，用組織窗代替時(shí)間窗，可以使30%的醒后卒中患者接受靜脈溶栓治療[14]。在傳統(tǒng)時(shí)間窗的指導(dǎo)下，發(fā)病4.5 h后的急性卒中患者不能接受靜脈溶栓治療。一項(xiàng)研究納入了172例4.5 h內(nèi)（平均時(shí)間142.6 min）常規(guī)靜脈溶栓和43例超過4.5 h（平均時(shí)間508.8 min）后在多模影像評(píng)估組織窗的指導(dǎo)下進(jìn)行靜脈溶栓患者，結(jié)果表明這兩組患者的良好預(yù)后比例相似（64.5%vs60.5%，P=0.62），癥狀性腦出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2.9%vs2.3%，P=1.0）[20]。應(yīng)用DWI或CTP聯(lián)合臨床不匹配治療醒后卒中和晚就診卒中患者用Trevo裝置行神經(jīng)介入治療（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake-Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）研究旨在評(píng)價(jià)機(jī)械取栓對(duì)前循環(huán)大血管閉塞6～24 h內(nèi)的臨床療效，該研究通過臨床癥狀與梗死核心不匹配的方法來篩選存在缺血半暗帶的合適患者，結(jié)果顯示在組織窗的指導(dǎo)下，發(fā)病6～24 h的患者進(jìn)行機(jī)械取栓治療可獲得和發(fā)病6 h內(nèi)患者相似的治療效果[21]。據(jù)此推算，約30%超過6 h取栓時(shí)間窗的患者能夠在組織窗的指導(dǎo)下接受機(jī)械取栓治療[22]。另外有3項(xiàng)正在進(jìn)行中的研究（NCT01852201、NCT02142283、NCT02586415）采用多模影像學(xué)指導(dǎo)超時(shí)間窗患者的血管再通治療，這些研究有望在不久的將來為臨床提供更充分的循證證據(jù)。

其次，組織窗指導(dǎo)再灌注治療顯著提高了急性腦梗死患者的治療效果。DAWN研究中，在組織窗的指導(dǎo)治療下（超過時(shí)間窗后仍進(jìn)行取栓治療）49%的患者獲得了良好預(yù)后，而按照傳統(tǒng)時(shí)間窗指導(dǎo)治療（超過時(shí)間窗僅進(jìn)行保守藥物治療）僅13%的患者獲得了良好預(yù)后[21]。荷蘭急性缺血性卒中血管內(nèi)治療多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（Multicenter Randomized CLinical trial of Endovascular treatment for Acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）僅以6 h的時(shí)間窗來指導(dǎo)急性大血管閉塞的腦梗死患者進(jìn)行機(jī)械取栓治療，結(jié)果表明機(jī)械取栓治療組的患者3個(gè)月后良好預(yù)后的比例僅為32.6%[3]。急性神經(jīng)功能缺損患者擴(kuò)展時(shí)間窗溶栓后聯(lián)合動(dòng)脈治療（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits-Intra-Arterial，EXTEND-IA）在時(shí)間窗的基礎(chǔ)上，經(jīng)過多模影像學(xué)評(píng)估將不匹配比例＞1.2或不匹配體積＞10 ml及梗死核心體積＜70 ml的患者納入研究，機(jī)械取栓治療組的患者3個(gè)月后良好預(yù)后的比例為71%[4]。血管內(nèi)治療小梗死灶和前循環(huán)近端閉塞并強(qiáng)調(diào)CT至再通時(shí)間最短化研究（Endovascular Treatment for Small Core and Anterior Circulation Proximal Occlusion with Emphasis on Minimizing CT to Recanalization Times，ESCAPE）納入了發(fā)病12 h內(nèi)的急性大動(dòng)脈閉塞所致腦梗死患者，同時(shí)用梗死核心體積和側(cè)支循環(huán)等組織窗標(biāo)準(zhǔn)來篩選患者，結(jié)果表明即使在這些發(fā)病12 h的人群中，3個(gè)月良好預(yù)后的比例仍高達(dá)53.0%[5]。這表明了應(yīng)用組織窗指導(dǎo)機(jī)械取栓治療可以篩選出更適合機(jī)械取栓治療的患者，提高了機(jī)械取栓治療的臨床療效。

3 組織窗的病理生理基礎(chǔ)

急性腦梗死的病理生理機(jī)制是缺血發(fā)生后缺血半暗帶向梗死核心的動(dòng)態(tài)演變。動(dòng)脈血管閉塞后，在梗死核心的周圍由于血流量降低會(huì)存在一個(gè)生理功能喪失但組織尚未發(fā)生梗死的區(qū)域，這個(gè)區(qū)域稱為缺血半暗帶，隨著血流的恢復(fù)，其生理功能可能完全恢復(fù)[23-24]。但是如果沒有及時(shí)再灌注，隨著缺血時(shí)間的延長，側(cè)支循環(huán)逐漸衰竭，缺血半暗帶演變?yōu)楣Ｋ篮诵?，梗死核心體積逐漸擴(kuò)大，缺血半暗帶體積逐漸減少[25]。因此，再灌注治療是否有效的關(guān)鍵在于能否在缺血半暗帶演變?yōu)楣Ｋ乐巴瓿伞?/p>

急性動(dòng)脈閉塞后腦缺血半暗帶的大小由缺血時(shí)間和梗死速度決定[26]。傳統(tǒng)的時(shí)間窗僅關(guān)注缺血時(shí)間，忽視了梗死速度對(duì)缺血半暗帶的影響。梗死速度快的患者，在標(biāo)準(zhǔn)再灌注治療時(shí)間窗內(nèi)，患者大部分缺血半暗帶已經(jīng)發(fā)生梗死，如圖1患者B，此時(shí)再灌注治療已經(jīng)沒有足夠的可以挽救的缺血半暗帶，且較大的梗死核心增加了再灌注治療后癥狀性腦出血、惡性腦水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加[27]。梗死速度慢的患者，在超過標(biāo)準(zhǔn)再灌注治療時(shí)間窗后仍有大量缺血半暗帶的存在，如圖1患者C，此時(shí)再通治療仍然能夠使患者獲益，但是如果仍按照傳統(tǒng)時(shí)間窗的概念，該患者可能不能接受再灌注治療。綜上可知，以單純固定時(shí)間窗來指導(dǎo)急性腦梗死再灌注治療有著很大的盲目性，只有如圖1患者A所示的梗死速度有望獲得良好的治療效果。

急性血管閉塞后，梗死速度取決于側(cè)支循環(huán)的代償和組織細(xì)胞對(duì)缺血缺氧的耐受能力兩方面[26]。根據(jù)經(jīng)典的缺血半暗帶理論，當(dāng)腦血流降低至10～20 ml/（100 g·min）時(shí)，缺血組織的細(xì)胞電活動(dòng)終止，但跨膜離子電位仍保存；當(dāng)腦血流低于10 ml/（100 g·min）時(shí)，缺血組織的細(xì)胞將發(fā)生不可逆的壞死[28-29]。不同個(gè)體的側(cè)支循環(huán)不同，當(dāng)側(cè)支循環(huán)足夠使腦血流量能夠維持時(shí)在一定水平時(shí)，缺血半暗帶可以長時(shí)間存在，而當(dāng)側(cè)支循環(huán)衰竭后，梗死很快就會(huì)發(fā)生。不同患者的側(cè)支循環(huán)代償差異很大，基因型可能是側(cè)支循環(huán)的重要決定因素，小鼠研究發(fā)現(xiàn)，80%的側(cè)支循環(huán)數(shù)量和直徑差異與Rabep2的基因多態(tài)性密切相關(guān)[30]。一項(xiàng)研究正在人體中驗(yàn)證這一關(guān)聯(lián)性。另外，不同個(gè)體組織細(xì)胞對(duì)缺血缺氧耐受能力也有差異。例如，有FHM1基因突變的小鼠，其腦組織細(xì)胞對(duì)缺血缺氧的耐受性較野生型小鼠差，導(dǎo)致其在發(fā)生缺血后梗死速度快，梗死體積大，預(yù)后差[31]。

圖1 時(shí)間窗和組織窗指導(dǎo)下的再灌注治療對(duì)不同患者的影響

與固定時(shí)間窗不同，組織窗通過影像學(xué)和臨床癥狀評(píng)價(jià)患者是否有足夠的缺血半暗帶，繞開了評(píng)價(jià)梗死速度的困難，直接關(guān)注缺血時(shí)間和梗死速度造成的最終結(jié)果，對(duì)每個(gè)患者進(jìn)行個(gè)體化的評(píng)估和診治，考慮到了患者個(gè)體間的差異，也更加符合腦梗死后的病理生理演變過程。因此，理論上講，以組織窗來指導(dǎo)急性腦梗死的再灌注治療可以提高治療效果，降低治療的不良反應(yīng)[19]。

4 組織窗的評(píng)價(jià)方法

組織窗的評(píng)價(jià)主要包括梗死核心和缺血半暗帶兩方面。組織窗是一種基于病理結(jié)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)，臨床中難以直接進(jìn)行評(píng)價(jià)。其間接評(píng)價(jià)仍缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，目前常用影像學(xué)檢查和臨床癥狀檢查來間接反映梗死核心區(qū)和缺血半暗帶的大小，梗死核心區(qū)域的大小反映了患者進(jìn)行再灌注治療的風(fēng)險(xiǎn)，而缺血半暗帶的大小反映了患者的獲益，梗死核心小且缺血半暗帶大的急性腦梗死患者進(jìn)行再灌注治療的出血風(fēng)險(xiǎn)更小而獲益更多[19]。

梗死核心指腦缺血發(fā)生后已經(jīng)發(fā)生不可逆損傷的腦組織，目前常用的評(píng)價(jià)方法有平掃計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、MRI-DWI和CTP-腦血流量（cerebral blood flow，CBF）等。梗死核心的定量評(píng)價(jià)有Alberta卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分（Alberta program early CT score，ASPECTS）和梗死核心體積（ml）兩種。有研究顯示，ASPECTS評(píng)分≥7分對(duì)應(yīng)于梗死體積＜70 ml，ASPECTS評(píng)分≤3分對(duì)應(yīng)于梗死體積＞100 ml[32]，兩種評(píng)價(jià)方法有著相似準(zhǔn)確性[33]。五項(xiàng)大型研究的薈萃分析表明，ASPECTS評(píng)分≥6分患者進(jìn)行機(jī)械取栓治療能夠顯著獲益[17]。雖然有研究提示部分ASPECTS評(píng)分＜6分的患者再灌注治療也能夠獲益[34-35]，但這些結(jié)果仍需要進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)。缺血半暗帶的體積可能是這部分患者能否獲益的關(guān)鍵因素。

缺血半暗帶是再灌注治療后功能可能恢復(fù)的腦組織，對(duì)治療的預(yù)后至關(guān)重要。側(cè)支循環(huán)的分級(jí)評(píng)價(jià)[36-37]、CTP成像CBF和達(dá)峰時(shí)間的不匹配[4]、MRI中DWI與灌注加權(quán)成像的不匹配、DWI與液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)的不匹配[38-39]、梗死核心與臨床癥狀不匹配等都被常被用來間接反映缺血半暗帶的體積[21]。但是合適閾值的界定仍需要進(jìn)一步研究。

總之，組織窗的評(píng)價(jià)相對(duì)復(fù)雜，并非所有的醫(yī)院都具備所需的急診影像學(xué)檢查能力，且如何評(píng)價(jià)組織窗尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。時(shí)間窗的判斷雖然簡(jiǎn)單易行，但是目前臨床上常規(guī)應(yīng)用固定時(shí)間窗指導(dǎo)急性腦梗死再灌注治療存在諸多的問題。隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步，使用組織窗指導(dǎo)臨床治療更有優(yōu)勢(shì)的證據(jù)越來越多。今后臨床中應(yīng)該逐漸推廣組織窗的理念和臨床應(yīng)用，將組織窗與時(shí)間窗結(jié)合起來或逐步用組織窗代替時(shí)間窗，同時(shí)在這方面也應(yīng)該進(jìn)行更多的臨床和機(jī)制研究，從而更好地指導(dǎo)臨床工作，最終使更多的患者獲益。

【點(diǎn)睛】越來越多的證據(jù)顯示用組織窗代替?zhèn)鹘y(tǒng)的時(shí)間窗指導(dǎo)急性腦梗死的血管再通治療更有優(yōu)勢(shì)。