楊立新，吳雅梅，張海濤，張曉艷，張建偉，王艷麗

(1.河北省唐山市傳染病醫(yī)院，河北 唐山 063000；2.河北省唐山市第二醫(yī)院，河北 唐山 063000；3.河北省石家莊市第二醫(yī)院，河北 石家莊 050051)

乙型肝炎病毒(HBV)感染導(dǎo)致的乙肝肝硬化是引起我國肝硬化最主要的病因，目前全世界約有超過20億人曾經(jīng)感染過HBV，其中約有25%的感染者轉(zhuǎn)變?yōu)槁訹1]。乙肝e抗原(HBeAg)陽性的HBV感染失代償期肝硬化屬于肝臟疾病的中晚期，由于容易引起上消化道出血、腹水、感染等并發(fā)癥，遠(yuǎn)期預(yù)后差，嚴(yán)重危害患者身心健康。目前HBV抗病毒治療是針對病因治療的一種有效方法，核苷類抗病毒藥仍是我國首選的抗病毒藥物，臨床應(yīng)用廣泛，能改善肝功能、減輕肝纖維化程度，并有效抑制HBV復(fù)制。本研究觀察比較了恩替卡韋聯(lián)合強(qiáng)肝丸與聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療HBeAg陽性的HBV感染失代償期肝硬化患者的療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2014年1月—2016年1月于唐山市傳染病醫(yī)院住院的HBeAg陽性的HBV感染失代償期肝硬化患者114例，所有患者符合《2015年慢性乙型肝炎防治指南》[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)，失代償期肝硬化的診斷符合《內(nèi)科學(xué)》[3]中相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)；HBV DNA載量≥103cps/mL。排除標(biāo)準(zhǔn)：丙型肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝病等合并其他肝臟疾??；嚴(yán)重的心腦血管及肺、腎等疾??；患者本次入院前接受過抗病毒治療；妊娠及哺乳期婦女；拒絕參與本次研究的患者。根據(jù)入院先后順序，隨機(jī)分為3組，每組38例。其中A組男22例，女16例；年齡38～67(51.48±9.24)歲；乙肝病程6～20(12.65±3.17)年；肝硬化病程1～7(2.74±0.62)年。B組男21例，女17例，年齡(52.16±10.35)歲；乙肝病程4.5～23(11.42±4.64)年；肝硬化病程0.5～8(2.66±0.83)年。C組男20例，女18例；年齡37～65(51.62±9.74)歲；乙肝病程5～24(12.28±4.05)年；肝硬化病程1～9(3.17±0.46)年。3組性別、年齡、乙肝病程、肝硬化病程、HBV DNA載量等經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有臨床可比性。本研究已獲得唐山市傳染病醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，參與患者已被告知所有相關(guān)事宜，并簽署知情同意書。

1.2治療方法 3組均給予常規(guī)保肝支持治療,同時給予恩替卡韋(江蘇正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100019)0.5 mg 口服，1次/d；在此基礎(chǔ)上，B組給予復(fù)方鱉甲軟肝片(內(nèi)蒙古福瑞醫(yī)療科技股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z19991011)2 g口服，3次/d；C組給予強(qiáng)肝丸(西安自力中藥集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z61021198)9 g 口服，3次/d。3組患者均治療48周。

1.3觀察指標(biāo) 觀察3組治療前后肝功能及肝纖維化指標(biāo)變化情況；超聲測量3組患者治療前后門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度，并統(tǒng)計(jì)HBV DNA載量、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBeAg轉(zhuǎn)陰率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用單因素方差分析或t檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1肝功能、肝纖維化指標(biāo)比較 治療后3組肝功能及肝纖維化指標(biāo)均較治療前明顯好轉(zhuǎn)(P均<0.05)，且B組、C組ALT、AST、TBil、透明質(zhì)酸、層黏連蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原水平均明顯低于A組(P均<0.05)，ALB水平均顯著高于A組(P均<0.05)，而B組、C組上述指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

2.2超聲指標(biāo)比較 治療后3組門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度較治療前顯著減小(P均<0.05)，且B組、C組門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度均顯著小于A組(P均<0.05)，B組、C組上述指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表1 3組治療前后肝功能及肝纖維化指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與A組比較，P<0.05。

2.3病毒學(xué)指標(biāo)比較 治療后B組、C組HBV DNA載量、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBeAg轉(zhuǎn)陰率均明顯低于A組(P均<0.05)；B組、C組上述指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

3 討 論

肝炎病毒感染是影響我國公民身心健康最常見的疾病。我國是HBV感染的高發(fā)流行區(qū)，約有1/10的人口感染過HBV，當(dāng)HBV感染持續(xù)存在時，肝臟功能逐漸惡化，嚴(yán)重時可發(fā)展為晚期肝病肝硬化和肝癌[4]。由于肝硬化是一種不可逆轉(zhuǎn)性疾病，當(dāng)發(fā)展為肝硬化后肝功能逐漸惡化，考慮與細(xì)胞外基質(zhì)的生成與降解之間平衡失調(diào)導(dǎo)致肝臟纖維大量沉積有關(guān)。其中細(xì)胞外基質(zhì)主要由肝星狀細(xì)胞產(chǎn)生，肝臟受到刺激后，肝星狀細(xì)胞大量增殖被動激活，這是肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)[5]。

表2 3組治療前后超聲指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與A組比較，P<0.05。

表3 3組治療后HBV DNA載量、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較

注：①與A組比較，P<0.05。

目前HBV感染肝硬化的主要發(fā)病機(jī)制考慮與HBV病毒復(fù)制，導(dǎo)致肝臟持續(xù)處于炎癥應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)。由于以往治療HBV感染肝硬化患者主要給予保肝等對癥支持治療，易并發(fā)消化道出血、肝性腦病等并發(fā)癥，病死率高。HBV感染肝硬化患者的預(yù)后與HBV DNA載量有密切聯(lián)系，積極抗病毒治療能明顯改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后[6]。目前核苷類抗病毒藥物是臨床常用的抑制HBV復(fù)制的一類藥物，在治療HBV感染肝硬化患者具有顯著的療效。研究顯示，HBV感染失代償期肝硬化患者其病毒復(fù)制加劇，核苷類抗病毒藥物治療后，肝功能、HBV DNA載量、HBeAg轉(zhuǎn)陰率較治療前明顯改善[8]。這與本研究結(jié)果相符合。

恩替卡韋是一種新型的核苷類抗病毒藥物。能夠轉(zhuǎn)變?yōu)槿姿岷塑疹愃莆?，由于藥物動力學(xué)作用，能夠和三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷相互競爭，經(jīng)靶向特異性抑制HBV DNA聚合酶的反轉(zhuǎn)錄酶活性，最終抑制HBV復(fù)制[8]。有研究表明，恩替卡韋治療HBV感染或HBV感染性肝硬化疾病具有較好的臨床療效，明顯優(yōu)于拉米夫定和阿德福韋酯[9]。核苷類抗病毒藥物是抑制HBV活性的基礎(chǔ)，由于其藥效的限制，其對抗纖維化的效果不明顯。中醫(yī)理論認(rèn)為，肝硬化發(fā)病的基礎(chǔ)在于機(jī)體濕熱蘊(yùn)結(jié)、氣機(jī)阻滯、氣滯血瘀，致濕熱邪氣蘊(yùn)結(jié)傷及肝脾，肝之疏泄和脾之運(yùn)化功能失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致氣血不和、肝郁脾虛，肝脾失調(diào)[10]。復(fù)方鱉甲軟肝片是常用的聯(lián)合治療肝硬化藥物，臨床已經(jīng)證實(shí)的具有良好的抗纖維化作用，并能夠延緩病情進(jìn)展[11-12]。強(qiáng)肝丸是我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥，含有丹參、黃芪、當(dāng)歸、白芍等多種中藥成分。其中丹參具有活血化瘀、擴(kuò)張血管、通脈養(yǎng)心、改善肝臟血液循環(huán)，降低門靜脈壓力，改善肝內(nèi)血循環(huán)的作用；此外還能清除氧自由基、抑制肝纖維組織增生，從而抗纖維化。黃芪具有雙向免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)、益氣健脾、減少肝內(nèi)免疫復(fù)合沉積功效。當(dāng)歸、白芍養(yǎng)陰，為抗肝纖維化常用中藥；白芍所含芍藥總苷能清除自由基，提高氧化酶活性。桂文甲等[13]研究顯示，強(qiáng)肝丸治療乙型肝炎肝硬化代償期患者能夠明顯改善患者肝功能。

本研究顯示，3組患者治療后肝功能、肝纖維化指標(biāo)均較治療前好轉(zhuǎn)。恩替卡韋聯(lián)合強(qiáng)肝丸組與聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片組治療后肝功能、肝纖維化指標(biāo)、門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度較恩替卡韋組明顯下降；HBV DNA載量、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBeAg轉(zhuǎn)陰率下降幅度高于恩替卡韋組；且2組間上述指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示恩替卡韋聯(lián)合強(qiáng)肝丸或復(fù)方鱉甲軟肝片治療HBeAg陽性的HBV感染失代償期肝硬化患者的療效相當(dāng)，均能明顯改善肝功能，減輕肝纖維化程度，并能有效抑制HBV復(fù)制，臨床可視具體情況選擇用藥。