劉琳琳，袁術(shù)生，毛璟怡，高曉紅

肝硬化是一種多誘因、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的世界性疾病，晚期主要表現(xiàn)肝功能減退、門靜脈高壓甚至肝功能衰竭，部分患者可并發(fā)上消化道出血及門靜脈血栓形成(PVT)，病死率較高[1]。

肝硬化易造成門脈高壓、低蛋白血癥，引發(fā)腸道黏膜充血，破壞腸道黏膜屏障，病原菌遷徙至腹腔發(fā)生感染。劉云[6]報道，>20.0%的肝硬化住院患者發(fā)生醫(yī)院感染，若其合并上消化道出血，則死亡風(fēng)險進(jìn)一步增加。肝硬化合并上消化道出血后7 d內(nèi)是感染的高危期，二者可互相影響[3]；病原菌入侵后機(jī)體會自發(fā)性地進(jìn)行細(xì)胞級聯(lián)反應(yīng)，刺激血管釋放出某些活性物質(zhì)，影響凝血功能，導(dǎo)致出血加重，增加了治療難度[4]。目前臨床對于該類疾病多給予廣譜抗菌藥物治療，導(dǎo)致多藥耐藥菌株增加，菌株耐藥性不一，治療難度大，病情遷延不愈甚至惡化。本研究調(diào)查分析肝硬化合并上消化道出血發(fā)生醫(yī)院感染的危險因素，旨在為今后臨床診療制定醫(yī)院感染科學(xué)預(yù)防方案提供參考和借鑒?，F(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 選取2015年1月—2017年6月樂山市人民醫(yī)院感染病科和延安大學(xué)附屬醫(yī)院感染病科肝硬化合并上消化道出血400例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入院后根據(jù)患者既往病史、臨床癥狀體征、肝功能檢驗、影像學(xué)檢查(腹部多普勒超聲檢查、肝臟CT掃描等)等并參照《實用內(nèi)科學(xué)》第14版[5]肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為肝硬化；②依據(jù)臨床表現(xiàn)(嘔血、黑便)，實驗室檢查(血常規(guī)紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白下降)，消化內(nèi)鏡檢查等明確上消化道出血的診斷[6]；③醫(yī)院感染診斷遵照《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]規(guī)定執(zhí)行；④入院前患者未接受過藥物、內(nèi)鏡、手術(shù)等治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①食管疾病，胃-十二指腸疾病，上消化道鄰近器官或組織疾病，全身性非肝硬化疾病所致上消化道出血；②近期有糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑用藥史；③合并免疫功能缺陷；④入院時已存在感染病灶；⑤臨床資料不齊全，影響本次統(tǒng)計分析準(zhǔn)確性。本研究患者及家屬均知情并簽署同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2標(biāo)本采集、培養(yǎng)、鑒定、藥敏試驗方法 均于無菌條件下取患者痰液、尿液、血液、膿液、咽拭子等，置于無菌培養(yǎng)基后即刻送檢進(jìn)行細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)、鑒定，采用質(zhì)控菌控制質(zhì)量。

1.3研究方法 通過查閱病歷資料、訪談主管醫(yī)生、電話隨訪等方式收集納入者各項臨床資料，主要包括：性別、年齡、是否發(fā)生醫(yī)院感染、感染部位、病原菌分布、血常規(guī)血紅蛋白水平、血清白蛋白水平、是否伴腹水、肝功能ChilD-pugh評分分級[8](A級5～6分、B級7～9分、C級10～15分)、是否預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物、是否應(yīng)用三腔兩囊管壓迫止血或胃鏡下止血、是否存在侵入性操作等，并將收集數(shù)據(jù)匯總錄入，建立數(shù)據(jù)庫進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

1.4觀察指標(biāo) 分析肝硬化合并上消化道出血醫(yī)院感染發(fā)生情況及病原菌分布情況。對比不同臨床資料醫(yī)院感染發(fā)生情況，并對有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，明確肝硬化合并上消化道出血發(fā)生醫(yī)院感染的危險因素。

2 結(jié)果

2.1醫(yī)院感染發(fā)生情況 400例肝硬化合并上消化道出血中發(fā)生醫(yī)院感染者13例，占3.25%。感染部位：呼吸道感染5例(38.46%)，腹腔感染3例(23.08%)，胃腸道感染2例(15.38%)，泌尿道、口腔感染、皮膚軟組織感染各1例(7.69%)，未見血液系統(tǒng)感染和膽道感染。采集標(biāo)本共培養(yǎng)出18株菌株：①革蘭陰性桿菌10株(55.56%)：大腸埃希菌4株，克雷伯菌屬、不動桿菌屬各2株，變形桿菌屬、腸桿菌屬各1株；②革蘭陽性菌5株(27.78%)：金黃色葡萄球菌4株，凝固酶陰性葡萄球菌屬1株；③真菌3株(16.67%)：念珠菌屬2株，曲霉菌屬1株。

2.2醫(yī)院感染危險因素分析 經(jīng)單因素分析高齡、合并基礎(chǔ)疾病、伴腹水、凝血酶原(PT)時間延長、住院時間長、血常規(guī)血紅蛋白和血清白蛋白低、ChilD-Pugh評分分級高、預(yù)防性應(yīng)用抗生素、球囊或(和)胃鏡止血、侵入性操作、出血控制后再出血均為肝硬化合并上消化道出血發(fā)生醫(yī)院感染的危險因素(P<0.05)。見表1。經(jīng)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)高齡、合并基礎(chǔ)疾病、住院時間長、血常規(guī)血紅蛋白和血清白蛋白低、ChilD-Pugh評分分級高、預(yù)防性應(yīng)用抗生素、球囊或(和)胃鏡止血、侵入性操作、出血控制后再出血均為肝硬化合并上消化道出血獨(dú)立危險因素(P<0.05)。見表2。

表1 肝硬化合并上消化道出血發(fā)生醫(yī)院感染的危險因素分析

表2 肝硬化合并上消化道出血發(fā)生醫(yī)院感染多因素Logistic回歸分析

3 討論

肝硬化失代償期患者因反復(fù)出現(xiàn)血尿、腹水、肝功能降低、免疫力降低等成為醫(yī)院感染的高危人群，其合并上消化道出血者醫(yī)院感染率高達(dá)66%；與患者網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能減退、免疫功能差、腸道菌群移位及失調(diào)、腸道黏膜屏障改變、腹水形成、侵入性操作等因素有關(guān)[9]。本研究結(jié)果顯示，400例肝硬化合并上消化道出血患者中醫(yī)院感染發(fā)生率為3.25%，其中呼吸道感染、腹腔感染、胃腸道感染為主，感染率分別為38.46%、23.08%、15.38%，與湯國紅等[10]以腹腔感染為主的文獻(xiàn)報道存在一定的差異性，可能與病例選擇、樣本數(shù)量等因素相關(guān)。采集標(biāo)本共培養(yǎng)出18株菌株，包括革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、真菌，從具體分布情況看仍以大腸埃希菌、克雷伯菌屬、金黃色葡萄球菌屬、不動桿菌屬多見，與孫延娟等[11]結(jié)論基本吻合，但也存在部分差異，可能和地域性相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，念珠菌屬、曲霉菌等真菌占16.67%，與顧征太和蔣龍鳳[12]報道結(jié)論一致，提示醫(yī)院感染病原菌中真菌感染所占比例明顯增加，在臨床實踐中要警惕患者存在真菌感染，合理選擇抗菌藥物。

何小谷等[13]在一項回顧性研究中指出我國酒精性肝硬化發(fā)病率呈上升趨勢。本研究結(jié)果顯示，病毒性肝炎性肝硬化占43.25%，酒精性肝硬化占37.50%且醫(yī)院感染發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示不同性質(zhì)肝硬化非醫(yī)院感染的危險因素。肝硬化失代償期可發(fā)生上消化道出血，50%～80%因食管靜脈曲張破裂引起，食管胃底靜脈血液由門靜脈系統(tǒng)回流，門靜脈高壓可致食管胃底黏膜充血、水腫、缺氧，進(jìn)一步形成門靜脈高壓性胃病，最終可致消化道出血。本研究結(jié)果顯示，食管靜脈曲張破裂、門脈高壓性胃病、急性胃黏膜病變、肝源性潰瘍醫(yī)院感染率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示不同病因所致消化道出血不是醫(yī)院感染的危險因素。

高齡肝硬化患者常合并一種或多種基礎(chǔ)疾病，免疫力明顯低下，若合并上消化道出血則進(jìn)一步加劇病情；治療過程中必要的留置導(dǎo)尿、腹腔穿刺、深靜脈置管等介入性操作損傷其呼吸、消化、泌尿系統(tǒng)等組織器官的天然免疫屏障，極易接觸外部不良媒介；隨著住院時間的延長暴露時間亦隨之延長，醫(yī)院感染的風(fēng)險明顯增高[14]。臨床中常用血常規(guī)血紅蛋白反映患者的出血嚴(yán)重程度，血清白蛋白監(jiān)測患者的營養(yǎng)狀態(tài)[15-16]。故本研究也選擇二者為指標(biāo)，調(diào)查發(fā)現(xiàn)高齡、肝功能評分分級高、血常規(guī)血紅蛋白和血清白蛋白水平低、合并基礎(chǔ)疾病、有介入性操作、住院時間長的肝硬化合并上消化道出血患者醫(yī)院感染發(fā)生率明顯增高，提示上述因素均為肝硬化合并上消化道出血患者發(fā)生醫(yī)院感染的危險因素，與薛偉紅等[17]結(jié)論一致。Egawa等[18]報道，肝硬化伴上消化道出血患者營養(yǎng)狀態(tài)的改善可有效降低醫(yī)院感染的風(fēng)險，對于高齡、肝功能差、營養(yǎng)狀態(tài)差的肝硬化合并上消化道出血患者應(yīng)重點監(jiān)護(hù)，積極改善其營養(yǎng)狀態(tài)和肝功能，減少侵入性操作，若必須進(jìn)行侵入性操作時要嚴(yán)格遵循無菌操作原則，避免交叉感染，進(jìn)而預(yù)防醫(yī)院感染發(fā)生。

肝臟的主要功能為合成凝血因子、調(diào)節(jié)凝血-抗凝系統(tǒng)平衡。肝硬化失代償期肝細(xì)胞嚴(yán)重受損，凝血因子合成纖維蛋白原減少；同時脾功能亢進(jìn)引起血小板減少，導(dǎo)致抗凝系統(tǒng)障礙，且和肝功能受損程度密切相關(guān)；PT延長可增加肝硬化上消化道出血的風(fēng)險[19-20]。本研究結(jié)果顯示，PT時間延長的肝硬化合并上消化道出血患者發(fā)生醫(yī)院感染率明顯高于正常者，提示其為發(fā)生醫(yī)院感染的危險因素。腹水的生成、積聚為細(xì)菌的定植提供了適宜的環(huán)境，加之肝硬化門靜脈高壓所致的腸黏膜水腫、患者免疫功能下降均可讓腸道內(nèi)菌群遷徙進(jìn)入腹膜并在腹水中繁殖而致感染[21]。本研究結(jié)果顯示，腹水形成的肝硬化伴上消化道出血患者感染發(fā)生率明顯高于無腹水者，提示需加強(qiáng)對此類患者腹水的預(yù)防，若已有腹水生成，需進(jìn)行綜合治療，極可能減少腹水生成并積極預(yù)防感染。肝硬化合并上消化道出血者合理應(yīng)用抗生素有利于止血，減少早期再出血，有效預(yù)防出血后感染；Park等[22]認(rèn)為肝硬化患者因門脈高壓，腸壁通透性發(fā)生改變，腸內(nèi)細(xì)菌極易進(jìn)入體循環(huán)而發(fā)生菌血癥、腹膜炎，建議對于肝硬化合并上消化道出血患者常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗生素。本研究結(jié)果提示，預(yù)防性應(yīng)用抗生素者醫(yī)院感染發(fā)生率明顯低于未預(yù)防性應(yīng)用抗生素者，與劉莉等[23]報道一致，均提示預(yù)防性應(yīng)用抗生素有利于預(yù)防感染的發(fā)生。

肝硬化合并上消化道出血早期有效控制出血有利于穩(wěn)定病情，臨床常用三腔兩囊管壓迫止血、胃鏡套扎止血等[24]，有效止血可縮短患者住院時間，進(jìn)而減少醫(yī)院感染發(fā)生的風(fēng)險。部分患者在成功止血后可能再出血，不僅增加臨床治療難度，增加介入性操作的可能，進(jìn)而延長患者的住院時間，發(fā)生醫(yī)院感染的風(fēng)險明顯增加。本研究結(jié)果顯示，球囊、胃鏡止血者醫(yī)院感染發(fā)生率高于未行球囊、胃鏡止血者發(fā)生率；出血控制后再出血者感染發(fā)生率顯著高于出血控制后無出血者，與張蕾等[25]報道基本一致。

綜上所述，本研究經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)高齡、合并基礎(chǔ)疾病、住院時間長、血常規(guī)血紅蛋白和血清白蛋白低、ChilD-Pugh評分分級高、預(yù)防性應(yīng)用抗生素、球囊或(和)胃鏡止血、侵入性操作、出血控制后再出血為肝硬化合并上消化道出血的獨(dú)立危險因素，因此在臨床診療過程中對于高齡、合并基礎(chǔ)疾病患者要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，及時評估患者營養(yǎng)狀態(tài)、肝功能，盡早行球囊或(和)胃鏡止血并預(yù)防性應(yīng)用抗生素，早期控制出血并預(yù)防再出血，盡可能避免侵入性操作，以期達(dá)到預(yù)防醫(yī)院感染發(fā)生的目的。