張 霆， 張清華， 姚麗艷， 徐 蓉

上皮性卵巢癌占惡性卵巢腫瘤的85%～90%，其病死率居于女性生殖系統(tǒng)腫瘤的首位，且近年來發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。卵巢癌患者早期無特異性臨床癥狀，發(fā)病較為隱匿，確診時多為中晚期，導(dǎo)致其治療效果及預(yù)后較差，五年生存率<30%，對女性生命健康造成嚴重威脅[2]。卵巢癌患者進行及早診治是提高其生存率的關(guān)鍵。因此，近年來尋找能特異性反映卵巢癌病理特征的腫瘤標志物成為臨床研究的重要方向[3]。本研究通過檢測上皮性卵巢癌患者血清中糖類抗原(CA125)、人附睪蛋白4(HE4)、癌胚抗原(CEA)的表達，旨在探討其在上皮性卵巢癌中的臨床意義。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1—12月新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科收治，經(jīng)術(shù)后病理確診的上皮性卵巢癌50例。年齡29～65(45.27±5.62)歲；2000年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟臨床分期(FIGO)[4]：Ⅰ期7例，Ⅱ期12例，Ⅲ期22例，Ⅳ期9例；腫瘤分化程度：高分化29例，中低分化21例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移23例，無轉(zhuǎn)移27例；腹水18例，無腹水32例。另選取同期本院就診卵巢良性腫瘤45例為卵巢良性腫瘤組，年齡28～67(45.85±6.05)歲；巧克力囊腫12例，畸胎瘤8例，單純囊腫21例，卵巢冠囊腫4例。同期本院健康體檢者45例為健康體檢組，年齡26～69(46.02±6.13)歲。3組年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：均為成年女性；均無影響CA125、HE4、CEA水平的并發(fā)癥；上皮性卵巢癌患者近6個月未接受放化療等抗腫瘤治療；具有完整的臨床資料及隨訪資料；對研究知情并簽署同意書。排除標準：月經(jīng)期女性；患有肝、肺、腎等臟器功能障礙性疾病；其他惡性腫瘤。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2血清樣本收集及檢測方法 上皮性卵巢癌與卵巢良性腫瘤組于入院第2 d、術(shù)后隨訪時分別抽取外周靜脈血5 ml，健康體檢者于體檢當天清晨空腹采集外周靜脈血5 ml，采用肝素抗凝，并置于37℃恒溫孵育30 min，于3000 rp/min條件下離心15 min，收取上清并分裝于無菌EP管，置于-80℃的冰箱中待測。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清CA125、HE4、CEA的表達(電化學(xué)發(fā)光儀E601及檢測試劑盒購自羅氏診斷產(chǎn)品有限公司)，所有操作步驟均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3隨訪情況 上皮性卵巢癌組在接受手術(shù)治療及放化療后均進行12～48個月的隨訪，記錄生存情況，隨訪終點為死亡時間或隨訪截止時間，隨訪截止日期為2017年1月，中位隨訪時間為29.35個月。

2 結(jié)果

2.13組血清中CA125、HE4、CEA水平比較 上皮性卵巢癌組血清中CA125、HE4、CEA水平顯著高于卵巢良性腫瘤組和健康體檢組(P<0.05)。卵巢良性腫瘤組和健康體檢組各指標表達水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 納入者血清中糖類抗原、人附睪蛋白、癌胚抗原水平比較

注：與上皮性卵巢癌組比較，aP<0.05

2.2CA125、HE4、CEA與上皮性卵巢癌臨床病理特征的關(guān)系 血清CA125與上皮性卵巢癌的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)(P<0.05)；HE4與上皮性卵巢癌臨床分期、組織分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腹水產(chǎn)生明顯相關(guān)(P<0.05)；而CEA僅與上皮性卵巢癌臨床分期相關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 糖類抗原、人附睪蛋白、癌胚抗原與上皮性卵巢癌臨床病理特征的關(guān)系

2.3CA125、HE4、CEA與上皮性卵巢癌預(yù)后的關(guān)系 50例上皮性卵巢癌4年隨訪期間存活16例，死亡者血清CA125、HE4、CEA的水平均高于生存者(P<0.05)。見表3。

表3 上皮性卵巢癌隨訪4年不同預(yù)后血清糖類抗原、人附睪蛋白4、癌胚抗原表達水平比較

注：與生存者比較，aP<0.05

2.4上皮性卵巢癌與血清CA125、HE4、CEA表達的相關(guān)性 上皮性卵巢癌血清CA125水平與HE4水平呈明顯正相關(guān)(r=0.557，P=0.012)，而CA125和HE4水平與CEA均無明顯相關(guān)性(r=0.312、r=0.255，P>0.05)。

3 討論

在婦科惡性腫瘤中，卵巢癌的發(fā)病率僅次于子宮體癌和宮頸癌，但病死率卻居于第1位。近年來隨著手術(shù)方式及放化療等手段的進步，卵巢癌早期經(jīng)瘤體切除配合放化療治療后5年生存率可達90%，而晚期該類患者的尚無有效的治療方案，多為減輕痛苦和延長生存時間[5]。因此，提高卵巢癌早期診斷水平對提高其治愈率及改善預(yù)后具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌亞臨床階段卵巢癌組織中常會產(chǎn)生一些特異性腫瘤相關(guān)抗原，可在血液或其他組織中被測出，且該類物質(zhì)可能與宿主存在相互作用，參與癌癥的發(fā)展進程[6-7]。本研究通過對上皮性卵巢癌血清中CA125、HE4、CEA進行測定，發(fā)現(xiàn)3個指標在卵巢癌中的表達水平均明顯高于卵巢良性腫瘤組及健康體檢組，說明CA125、HE4、CEA可能參與卵巢癌的發(fā)病進程。

CA125主要來源于卵巢腫瘤的上皮組織，并由腫瘤分泌至血清中，在卵巢癌血清中其含量明顯升高。但臨床研究顯示，在子宮內(nèi)膜癌、腹膜炎、盆腔炎等疾病中亦存在CA125水平升高導(dǎo)致其診斷特異度相對較低[8]。另有研究發(fā)現(xiàn)，僅有50%左右的早期上皮性卵巢癌出現(xiàn)CA125含量升高，使其早期診斷的靈敏度偏低，故其在該病診斷中的應(yīng)用存在一定局限性[9]。HE4是最早于1991年由Kirchhoff等在附睪上皮細胞上發(fā)現(xiàn)的精子成熟相關(guān)蛋白，該基因定位于20號染色體上，可編碼多種小分子分泌蛋白；HE4在上皮性卵巢癌、肺腺癌、胰腺癌等惡性腫瘤中呈高表達，而在婦科良性疾病中較少出現(xiàn)血清HE4水平升高[10]；另有研究指出，HE4在卵巢癌早期患者血清中的陽性率高于CA125，且對卵巢癌早期的檢測敏感性高于CA125[11]，提示HE4在卵巢癌早期即存在表達上調(diào)。CEA是一種胚胎性致癌抗原，由胎兒腸胃上皮組織、胰腺等合成，屬廣譜腫瘤標志物，在多種惡性腫瘤中均有表達，主要作為惡性腫瘤的輔助診斷指標[12]。

目前，與腫瘤臨床病理特征的相關(guān)性已成為評價腫瘤標志物臨床價值的高低的主要衡量指標。李軻等[13]研究表明，卵巢上皮癌患者中CA125的表達與腫瘤分化程度呈正相關(guān)，HE4的表達與臨床分期和分化程度均呈正相關(guān)，而CEA與臨床分期、組織分化等均無明顯相關(guān)性。王芝琴等[14]報道，卵巢癌Ⅲ～Ⅳ期HE4和CA125水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期，且治療后復(fù)發(fā)患者血清中HE4和CA125水平明顯高于穩(wěn)定患者。劉顯暢等[15]指出，卵巢癌伴惡性腹水患者血清中CA125和HE4水平均明顯高于未出現(xiàn)腹水者。本研究結(jié)果顯示，上皮性卵巢癌患者血清中CA125、HE4和CEA的表達明顯升高，且臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期者各指標表達水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期者，與朱攀等[16]結(jié)果相符。此外CA125、HE4的表達還與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度和組織分化程度明顯相關(guān)，HE4與腹水產(chǎn)生具有密切聯(lián)系；且上皮性卵巢癌患者血清CA125和HE4的表達呈正相關(guān)，而與CEA無明顯相關(guān)性；與胡向丹等[17]報道類似。提示CA125和HE4在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中可能存在相互作用。

研究表明[18]，CA125與卵巢癌預(yù)后顯著相關(guān)，CA125水平越高提示預(yù)后越差；HE4在卵巢癌診斷及治療檢測和預(yù)后評估中均具有顯著作用，其在正常人群中呈現(xiàn)低表達，而在卵巢癌患者中呈現(xiàn)高表達，認為CA125、HE4均可以作為判定卵巢癌預(yù)后的指標之一。本研究結(jié)果顯示，卵巢癌死亡者治療前血清CA125、HE4和CEA的平均水平明顯高于存活者，與黎明鸞等[19]報道類似；說明血清學(xué)指標可在一定程度上反映預(yù)后情況。

綜上所述，上皮性卵巢癌患者中CA125、HE4和CEA均呈高表達，且與其腫瘤分期、組織分化、淋巴轉(zhuǎn)移及預(yù)后具有明顯相關(guān)性；可作為評估患者疾病嚴重程度及預(yù)測預(yù)后的指標，在上皮性卵巢癌臨床診治中具有重要意義。