陳 婷 吳文珍 黃雪元△ 胡明露 趙稼螢 朱 綺 陶 蕾

（1.上海嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海 201899；2.上海市黃浦區(qū)豫園街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海200011）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）全球患病率高達(dá)10.1%，死亡率高，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重，已成為全世界一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題。在COPD多種證型中，痰濁壅肺證是COPD患者的一個(gè)常見的重要證型。寬胸理肺湯為上海中醫(yī)藥大學(xué)龍華醫(yī)院方邦江教授之經(jīng)驗(yàn)名方，由瓜蔞薤白半夏湯、二陳湯、三拗湯三方組成。本課題擬觀察寬胸理肺湯對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者呼出氣一氧化氮（FeNO）值的影響，為探討COPD急性期中西醫(yī)結(jié)合治療提供新依據(jù)。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)及病情嚴(yán)重程度分級(jí)參照2013年修訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》［1］，患者氣流受限嚴(yán)重程度根據(jù)2017年慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）分為GOLD 2級(jí)及3級(jí)（基于吸入支氣管舒張劑后FEV1，分別為50%≤FEV1占預(yù)計(jì)值百分比＜80%及30%≤FEV1占預(yù)計(jì)值百分比＜50%）［2］。中醫(yī)辨證分型參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］中痰濁壅肺證辨證標(biāo)準(zhǔn)。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：性別不限，年齡50～80歲；符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)嘉定區(qū)中醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過；簽署知情同意書。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：AECOPD呼吸衰竭需呼吸機(jī)支持患者；嚴(yán)重心功能、肝功能、腎功能衰竭患者；因肺結(jié)核、肺部腫瘤、支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺病等引起的慢性咳喘患者；對(duì)治療方案里中藥或西藥存在過敏的患者。經(jīng)嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，簽署知情同意書。

1.2 臨床資料 選擇本院2016年1月至2017年2月的門診及住院患者80例，按隨機(jī)數(shù)字表分為寬胸理肺湯組39例和對(duì)照組41例。寬胸理肺湯組男性22例，女性 17 例；年齡（70.44±9.59）歲；病程（10.59±7.85）年；GOLD 分級(jí)：2級(jí) 22例，3級(jí) 17例；使用 ICS 17例。對(duì)照組男性21例，女性20例；年齡（71.85±7.10）歲；病程（9.93±8.13）年；GOLD 分級(jí)：2 級(jí) 26 例，3級(jí)15例；使用ICS 18例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 所有納入研究的患者均參考指南［2］進(jìn)行治療。對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)治療：低流量吸氧、祛痰、平喘、抗感染（頭孢呋辛聯(lián)合阿奇霉素、左氧氟沙星聯(lián)合阿奇霉素）、支持治療。寬胸理肺湯組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服寬胸理肺湯：麻黃9 g，杏仁12 g，全瓜蔞 30 g，薤白 12 g，法半夏 10 g，橘紅 6 g，茯苓 15 g，甘草6 g，桃仁10 g，地龍9 g。每日1劑，由本院中藥房煎制，分2次口服，每次200 mL，1周為1個(gè)療程，總共觀察1個(gè)療程。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候總積分減少≥70%，但＜95%。有效：臨床癥狀、體征均有改善，證候總積分減少≥30%，但＜70%。無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚至加重，證候總積分減少＜30%。中醫(yī)癥狀療效判定標(biāo)準(zhǔn)：療效指數(shù)＝（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分×100%。

1.5 檢測指標(biāo) 1）呼出氣一氧化氮測定（FeNO）值：采用NIOX MINO呼出一氧化氮測定系統(tǒng)，患者靜息狀態(tài)下，用嘴吸氣至總肺容量，然后呼氣，呼出氣流依據(jù)美國胸科協(xié)會(huì)（ATS）測定指南要求控制在50 mL/s，并且呼出氣平臺(tái)持續(xù)時(shí)間＞2 s，測定結(jié)果以 ppb 表示［4］。 2）血?dú)夥治鲋笜?biāo)：采用血?dú)夥治鰞x檢測兩組患者治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)的變化情況，包括二氧化碳分壓（PaCO2）和動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）。3）血清炎癥因子：白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）均采用化學(xué)發(fā)光法檢測，試劑盒采購自德國西門子診斷產(chǎn)品公司，其檢測濃度范圍：IL-1 10～20 pg/mL，IL-6 0～5.9 pg/mL，TNF-α 16.4pg/mL。 治療前后各檢測 1次。4）主要臨床癥狀評(píng)分：主要包括喘息、咳嗽、咯痰、哮鳴和胸痛5項(xiàng)癥狀，每項(xiàng)癥狀分值區(qū)域?yàn)?～3分，分?jǐn)?shù)越高，表示臨床癥狀越嚴(yán)重。5）肺通氣功能：采用肺功能儀測定患者治療前后肺通氣功能指標(biāo)的變化情況，包括第1秒用力呼氣量（FEV1）和用力肺活量（FVC）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，非正態(tài)性分布資料均數(shù)用中位數(shù)（四分位間距）［M（QR）］表示，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料用Ridit分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組中醫(yī)證候療效比較 見表1。治療后，寬胸理肺湯組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組中醫(yī)證候療效比較（n）

2.2 兩組治療前后FeNO值和血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較見表2。治療后兩組 FeNO、PaCO2水平均降低 （P＜0.05），PaO2均升高（P＜0.05），且寬胸理肺湯組與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 見表3。治療后兩組IL-1、IL-6及TNF-α值較治療前均下降（均P＜0.05），且寬胸理肺湯組與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后FeNO值和血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后FeNO值和血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組 別 時(shí) 間 PaO2（mmHg）FeNO 值 PaCO2（mmHg）寬胸理肺湯組 治療前 8.13±0.96（n＝39） 治療后 10.78±1.16*△對(duì)照組 治療前 8.15±0.95 14.13±8.55 9.95±1.20 9.33±2.67*△ 6.81±0.79*△14.02±7.49 9.91±1.24（n＝41） 治療后 9.56±1.11*11.88±5.65* 8.11±0.77*

表3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（pg/mL，±s）

表3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（pg/mL，±s）

組 別 時(shí) 間 TNF-α IL-1 IL-6寬胸理肺湯組 治療前 3.54±0.99（n＝39） 治療后 2.41±0.52*△對(duì)照組 治療前 3.48±0.93 10.02±2.01 1.77±0.25 7.91±1.67*△ 1.46±0.33*△11.40±2.49 2.05±0.77（n＝41） 治療后 2.81±1.09*9.24±2.28 1.79±0.71*

2.4 兩組治療前后主要臨床癥狀評(píng)分比較 見表4。治療后兩組喘息、咯痰、咳嗽、哮鳴、胸痛評(píng)分較治療前均下降（均P＜0.05），且寬胸理肺湯組與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后主要臨床癥狀評(píng)分比較（分，±s）

表4 兩組治療前后主要臨床癥狀評(píng)分比較（分，±s）

組 別 時(shí) 間 喘息 咯痰 咳嗽 哮鳴 胸痛寬胸理肺湯組 治療前（n＝39） 治療后對(duì)照組 治療前1.37±0.25 1.51±0.26 1.87±0.26 0.41±0.07*△ 0.63±0.09*△ 0.59±0.06*△1.36±0.23 1.50±0.24 1.88±0.27 1.18±0.23 1.41±0.22 0.24±0.08*△ 0.40±0.04*△1.19±0.22 1.43±0.23（n＝41） 治療后0.96±0.13* 1.02±0.11* 1.21±0.11*0.73±0.09* 0.83±0.08*

2.5 兩組治療前后肺通氣功能指標(biāo) 見表5。治療后兩組 FVC、FEV1較治療前均升高（均P＜0.05），且寬胸理肺湯組與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 兩組治療前后肺通氣功能指標(biāo)和血?dú)庵笜?biāo)比較（±s）

表5 兩組治療前后肺通氣功能指標(biāo)和血?dú)庵笜?biāo)比較（±s）

組 別 時(shí) 間 FVC（L） FEV1（%）寬胸理肺湯組 治療前 1.78±0.26 53.25±5.53（n＝39） 治療后 2.93±0.41*△ 72.87±8.01*△對(duì)照組 治療前 1.79±0.27 53.47±6.12（n＝41） 治療后 2.25±0.35* 63.71±7.83*

3 討 論

COPD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，通常認(rèn)為其與吸入有害顆?；驓怏w可引起肺內(nèi)氧化應(yīng)激、蛋白酶和抗蛋白酶失衡及肺部炎癥反應(yīng)有關(guān)。2017年慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞是COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物，較高的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可預(yù)測急性加重風(fēng)險(xiǎn)的增加。FeNO是檢測嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥以及預(yù)測糖皮質(zhì)激素反應(yīng)的替代指標(biāo)，一直作為哮喘時(shí)氣道炎癥的無創(chuàng)性標(biāo)志物［5］。但是隨著病程延長，部分哮喘患者可出現(xiàn)較明顯的氣道重塑，導(dǎo)致氣流受限的可逆性明顯減小，臨床很難與COPD相鑒別。COPD和哮喘可以發(fā)生于同一位患者，且這種概率并不低，亦可稱為哮喘-COPD重疊綜合征（ACOS）。劉紅艷等發(fā)現(xiàn)，COPD發(fā)作時(shí)NO生成及釋放增多，測定FeNO的升高可提示存在氣道炎癥，可用于預(yù)測患者抗炎治療的效果［6］。越來越多的研究證實(shí)，在慢性氣道炎癥疾病中，使用FeNO檢測可鑒別氣道炎癥類型以及確定該個(gè)體對(duì)皮質(zhì)類固醇治療產(chǎn)生反應(yīng)的可能性，并能夠用來監(jiān)測氣道隱性炎癥以及預(yù)測COPD患者急性加重期的總體治療反應(yīng)［7］。

2017 年GOLD認(rèn)為復(fù)發(fā)性下呼吸道感染為診斷COPD的重要體征之一，慢性炎癥反應(yīng)是COPD反復(fù)發(fā)作加重的原因。當(dāng)呼吸道受到病毒或細(xì)菌感染時(shí)，其所含的某些抗原成分或代謝產(chǎn)物如脂多糖、內(nèi)毒素可以激活局部肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-1等炎性因子。TNF-α、IL-6、IL-8參與了COPD急性發(fā)作的病理過程，與氣道、肺部炎癥密切相關(guān)，三者均可為COPD急性加重的重要指標(biāo)［8］。 COPD 加重期，IL-6、IL-8、TNF-α分別與 FEV1%pre均呈負(fù)相關(guān)；緩解期，IL-8、TNF-α 與 FEV1%pre 仍呈負(fù)相關(guān)［9］。IL-1 由單核、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和呼吸道上皮細(xì)胞等多種類型細(xì)胞產(chǎn)生，主要由單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，有兩種形式，即IL-1α和IL-1β。劉宇等研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者血清中IL-1β水平顯著高于對(duì)照人群［10］。本研究亦發(fā)現(xiàn)，在COPD急性加重期，IL-1、IL6以及TNF-α升高，與以前的研究相似，治療后數(shù)值均有下降，而寬胸理肺湯在降低IL-1方面更有優(yōu)勢(shì)。

中醫(yī)雖然沒有COPD這一病名，據(jù)其臨床表現(xiàn)屬于“肺脹”范疇。中醫(yī)學(xué)對(duì)COPD的認(rèn)識(shí)，首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《靈樞·經(jīng)脈》曰“動(dòng)則病肺脹滿，膨膨而喘咳”。記載有證候及治法者，最早見于《金匱要略·肺萎肺癰咳嗽上氣病》，該篇明確界定了肺脹的臨床表現(xiàn)“咳而上氣，此為肺脹，其人喘，目如脫狀”，認(rèn)為本病與痰飲有關(guān)；另述“肺脹，咳而上氣，煩躁而喘，脈浮，心下有水”，“心下”屬上焦，有水氣則影響肺之津液輸布，津液不行，更生痰飲，故在COPD多種證型中，痰濁壅肺證尤其常見。許光蘭等通過統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，COPD證型最多者皆與“痰”有關(guān)［11］。

寬胸理肺湯為上海中醫(yī)藥大學(xué)龍華醫(yī)院方邦江教授之經(jīng)驗(yàn)名方，由瓜蔞薤白半夏湯、二陳湯、三拗湯組成，其在改善患者癥狀、體征及肺功能已經(jīng)證實(shí)其具有良好的臨床療效和安全性［12］。

本研究結(jié)果表明，治療后兩組FeNO值下降，其中寬胸理肺湯組與治療前相比有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與對(duì)照組相比有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證實(shí)寬胸理肺湯能有效降低FeNO值，進(jìn)一步可推斷寬胸理肺湯可減少NO生成及釋放，可減少嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥，并能減少血清炎癥因子，進(jìn)一步減少全身炎癥反應(yīng)，為中西醫(yī)聯(lián)合診治COPD提供新依據(jù)。藥理研究發(fā)現(xiàn)：使用地龍可降低慢性哮喘模型小鼠肺組織平滑肌肌動(dòng)蛋白-α（α-SMA）和纖維連接蛋白（FN）的陽性表達(dá)，下調(diào) α-SMA mRNA、FN mRNA陽性表達(dá)水平，從而抑制哮喘氣道重構(gòu)；同時(shí)小鼠炎癥細(xì)胞總數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞和血清總IgE水平也顯著下降［13］，寬胸理肺湯降低FeNO值可能與該藥有關(guān)。此外，半夏、陳皮、茯苓、甘草、瓜蔞、桃仁、薤白等多種藥物均具有抗炎作用［14-16］，麻黃具有免疫抑制作用，可能解釋寬胸理肺湯抗炎、減少嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥等相關(guān)作用，其機(jī)理亟待進(jìn)一步研究。此外，寬胸理肺湯組主要臨床癥狀評(píng)分、血?dú)夥治鲋笜?biāo)、肺通氣功能指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組，表明寬胸理肺湯可快速緩解COPD患者臨床癥狀，改善肺通氣和血氧分壓，臨床可作為COPD急性加重期痰濁壅肺證的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。本研究由于樣本量不大，尚存在一定的局限性，亟待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。