王菲，汪劍，孔小岑，李惠琴，譚明娟

(1南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院，南京210004；2南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病患者最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，是成年人視力損害和致盲的主要原因[1]。研究預(yù)測(cè)DR發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素十分重要。前瞻性研究表明，嚴(yán)格控制血糖、血壓可以減緩T2DM患者DR發(fā)生發(fā)展的進(jìn)程[2]。然而，另外一些研究表明，部分血糖血壓控制良好的T2DM患者仍然會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的DR，這表明除了高血糖、高血壓以外仍有其他危險(xiǎn)因素參與DR的發(fā)生發(fā)展[3]。甲狀腺激素對(duì)糖尿病微血管病變的影響備受關(guān)注，研究表明即使甲狀腺激素水平在正常范圍內(nèi)，血清甲狀腺激素水平亦與糖尿病腎病(DN)的發(fā)生密切相關(guān)[4]。因此，我們推測(cè)甲狀腺激素對(duì)糖尿病微血管病變的影響可能已延伸至甲狀腺功能正常的患者。目前，甲狀腺功能正常的T2DM患者中血清甲狀腺激素水平與DR的關(guān)系仍未知。因此，本研究擬在甲狀腺功能正常的成年T2DM患者中研究甲狀腺激素水平與DR之間的潛在聯(lián)系。

1 資料與方法

1.1 臨床對(duì)象 選取2011年1月～2012年12月入住南京市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科的甲狀腺功能正常T2DM患者254例，男137例、女117例，年齡(69.96±6.62)歲。T2DM診斷符合WHO 1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有入選者由有經(jīng)驗(yàn)的眼科專(zhuān)科醫(yī)師進(jìn)行眼底檢查和眼底照相(拓普康TRC-NW7SF)，必要時(shí)行熒光素眼底血管造影檢查，根據(jù)國(guó)際臨床分型糖尿病眼底病變依據(jù)分為非糖尿病視網(wǎng)膜病變(NDR)200例、DR 54例。納入標(biāo)準(zhǔn)：T2DM患者；年齡≥18歲；甲狀腺功能正常[促甲狀腺激素(TSH)0.35～5.50 mIU/L；游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)3.5～6.5 pmol/L；游離甲狀腺素(FT4)11.5～22.7 pmol/L]。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有甲狀腺疾病史；非糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變；合并肝腎功能不全、炎癥性疾病、其他內(nèi)分泌疾病(如艾迪生病、庫(kù)欣綜合征、垂體腺瘤和垂體功能減退癥等)或惡性腫瘤；近3個(gè)月內(nèi)使用影響甲狀腺功能藥物者(如胺碘酮等含碘藥物、鋰劑、甲狀腺素制劑、糖皮質(zhì)激素等)；T2DM急性并發(fā)癥；妊娠或哺乳婦女。

1.2 血清FT3、FT4、TSH水平檢測(cè) 所有入選者均禁食8 h后采集血樣，采用Cobas E601型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀、羅氏試劑盒檢測(cè)血清FT3、FT4、TSH水平。

2 結(jié)果

2.1 DR與NDR患者血清FT3、FT4、TSH水平比較 與NDR患者相比，DR患者血清FT4水平較低(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 NDR與DR患者FT3、FT4、TSH比較

2.2 不同血清FT4水平與DR的關(guān)系 血清FT4水平Q1～Q4患者的DR患病率分別為37.88%(24/64)、19.35%(12/64)、14.28%(9/63)和12.70%(8/63)，DR的患病率隨著FT4水平升高而下降(P<0.05)。血清FT4高四分位的患者發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)是血清FT4低四分位患者的0.241倍(Ptrend=0.003)。見(jiàn)表2。

表2 不同血清FT4水平與DR的關(guān)系

3 討論

除了DR的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素外，最近的一些研究顯示，甲狀腺功能與DR的發(fā)生密切相關(guān)。Yang等[5]研究表明，亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)較正常甲狀腺功能人群有較高的DR患病率，并且SCH與DR的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。另一項(xiàng)臨床薈萃分析總結(jié)了36篇報(bào)道，結(jié)果顯示SCH發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)為正常甲狀腺功能人群的1.42倍[6]。近期有結(jié)果表明，DN作為另一個(gè)糖尿病的微血管并發(fā)癥，即使在甲狀腺功能正常的T2DM患者，甲狀腺功能亦與DN的發(fā)生密切相關(guān)[4]。這些結(jié)果表明，在正常范圍內(nèi)甲狀腺功能的改變也可能與糖尿病微血管病相關(guān)聯(lián)。然而，未有研究在甲狀腺功能正常的T2DM患者中分析甲狀腺功能與DR發(fā)生的關(guān)系。

幾個(gè)潛在的機(jī)制可能解釋血清FT4正常低值與DR發(fā)生增加的關(guān)系。首先，F(xiàn)T4水平的降低可能間接導(dǎo)致血壓的增加，從而引起DR發(fā)生的增加。甲狀腺功能減退和SCH患者全身血管阻力增加、血壓增加[7]。此外，即使在甲狀腺功能正常的受試者中，甲狀腺激素水平的下降亦與血壓的增加密切相關(guān)[8]。其次，降低的FT4水平可能通過(guò)血管內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致DR的發(fā)生。Lekakis等[9]研究表明，甲狀腺功能減退癥患者和SCH患者有異常的血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能。血管內(nèi)皮細(xì)胞受損導(dǎo)致血管通透性增加和血管收縮劑(如內(nèi)皮素、血栓素A2等)的增加，從而導(dǎo)致DR的進(jìn)一步惡化[1]。最后，低甲狀腺水平可能通過(guò)影響糖代謝，從而引起DR的發(fā)生。一項(xiàng)17 061例正常甲狀腺功能受試者的前瞻性研究結(jié)果表明，甲狀腺激素正常低值者容易發(fā)生糖尿病[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，與NDR患者相比，DR患者血清FT4水平較低，血清FT4最低四分位患者DR的患病率較高，且血清FT4高四分位的患者發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)是血清FT4低四分位患者的0.241倍，表明DR患者較NDR患者具有較低的血清FT4水平，DR的患病率隨著FT4水平升高而下降，在甲狀腺功能正常的T2DM患者中血清FT4水平與DR相關(guān)；而TSH和FT3的血清水平與DR無(wú)明顯相關(guān)性，其相關(guān)生物學(xué)機(jī)制仍不清楚。本研究結(jié)果表明，在正常甲狀腺功能T2DM患者中，甲狀腺激素對(duì)于外周組織的作用與甲狀腺激素對(duì)于中樞組織TSH的反饋?zhàn)饔每赡艽嬖谥町?，這種差異可能是由于中樞和外周組織中甲狀腺受體亞型表達(dá)的不同以及1型和2型脫碘酶表達(dá)的不同有關(guān)[11]。TSH受體的基因多態(tài)性也可能影響外周血中甲狀腺激素和TSH的比值[12]。因此，在正常甲狀腺功能的T2DM患者中，可能血清FT4的水平與DR的危險(xiǎn)因素關(guān)系更加密切。

本研究存在一些局限性。首先，由于其橫截面的性質(zhì)，F(xiàn)T4的降低與DR的因果關(guān)系需要進(jìn)一步在前瞻性研究中進(jìn)行證實(shí)。其次，由于增殖性DR的病例較少，我們無(wú)法分析甲狀腺激素和增殖性DR的關(guān)系。在未來(lái)的研究中，我們將擴(kuò)大樣本量評(píng)估甲狀腺功能和增殖性DR的關(guān)系。

綜上所述，在甲狀腺功能正常的T2DM患者中，血清FT4水平降低與DR的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。今后需要進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性研究，來(lái)驗(yàn)證是否正常FT4低值與DR發(fā)生增加相關(guān)。