劉曉明，王振國(guó)，楊清峰，楊曉妮

(1山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南250355；2山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院；3山東省千佛山醫(yī)院)

糖尿病腎病(DN)是臨床常見的糖尿病微血管和靶器官并發(fā)癥，發(fā)病率占糖尿病患者20%～50%，是導(dǎo)致終末期腎病的常見原因之一[1]。DN的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，涉及高血糖、血流動(dòng)力學(xué)異常、細(xì)胞因子異常、氧化應(yīng)激以及炎性因子表達(dá)等，其中炎性因子是影響腎臟病理進(jìn)展的重要因素[2]。DN的早期預(yù)防和治療對(duì)改善臨床結(jié)局、提高患者生存質(zhì)量具有十分重要的意義。中醫(yī)研究認(rèn)為，本病病機(jī)早期為氣虛血瘀，繼則痰瘀內(nèi)結(jié)，內(nèi)蘊(yùn)腎絡(luò)，發(fā)為本病，治法以益氣活血為主。前期研究證實(shí)，益氣活血中藥制劑化瘀通脈顆粒治療DN有較好的安全性和有效性[3]。2016年7月～2017年7月，我們進(jìn)一步對(duì)早期DN患者采用益氣活血中藥化瘀通脈顆粒治療，探討益氣活血法治療早期DN的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期在我院診斷的早期DN患者72例，男40例、女32例，年齡(56.7±7.5)歲，DN病程(6.7±2.3)年，BMI(22.5±1.6)kg/m2，空腹血糖(8.9±1.6)mmol/L，糖化血紅蛋白7.8%±1.1%，血肌酐(123.5±23.6)μmol/L。均符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南》早期DN診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：為持續(xù)性微量白蛋白尿，尿白蛋白肌酐比值(ACR)2.5～30 mg/mmol(男)或3.5～30 mg/mmol(女)；腎功能正常；中醫(yī)診斷參照《糖尿病腎病中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行辨證，符合氣虛血瘀證標(biāo)準(zhǔn)；臨床資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型腎臟疾病如腎小球腎炎、腎病綜合征等；存在其他原發(fā)疾病導(dǎo)致的尿白蛋白排泄率升高；合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病如心、肝、肺等臟器功能障礙；合并自身免疫性疾病；合并感染性疾病；不能耐受本研究中的藥物治療；治療依從性差等。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組與對(duì)照組各36例，兩組患者的基線資料具有可比性(P均>0.05)。本研究取得患者知情同意，并經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 治療方法 對(duì)照組采用基礎(chǔ)治療和常規(guī)西藥治療，包括口服降糖藥或注射胰島素控制血糖(空腹血糖<6.9 mmol/L，餐后2 h血糖<11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白<7.0%)，口服降壓藥(如雙倍劑量纈沙坦)控制血壓<120/80 mmHg，口服他汀類降脂藥控制總膽固醇<6.5 mmol/L、低密度脂蛋白<4.0 mmol/L，低脂低鹽糖尿病飲食，適量運(yùn)動(dòng)，必要時(shí)口服阿司匹林抗血小板聚集、免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素治療等。觀察組在基礎(chǔ)治療和常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合服用中藥制劑化瘀通脈顆粒，組方為丹參10 g、黨參15 g、黃連9 g、川芎10 g、莪術(shù)6 g、山楂6 g、海藻6 g、天麻3 g、薏苡仁12 g、郁金12 g，溫開水沖服，1袋/次，3次/d。兩組均以8周為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)證候積分 比較兩組治療前和治療后8周的中醫(yī)證候積分，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年版)糖尿病(消渴病)及慢性腎小球腎炎標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)中醫(yī)證候積分，包括消渴、尿濁、納差、乏力和睡眠5項(xiàng)，每項(xiàng)設(shè)置1～4分，分值越高，癥狀越重。

1.3.2 臨床療效 治療8周后，根據(jù)中醫(yī)證候總積分減分率分為治愈、顯效、有效和無(wú)效。其中治愈為中醫(yī)癥狀和體征基本消失，總積分減分率≥90%；顯效為臨床癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)，減少率70%～89%；有效為臨床癥狀和體征好轉(zhuǎn)，減少率30%～69%；無(wú)效為臨床癥狀和體征無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，減少率<30%或增加。總有效率=(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 尿液白蛋白排泄率(UAER)、血清胱抑素C(CysC) 分別于治療前和治療后8周時(shí)，留取尿液，抽取空腹靜脈血，采用日立3700全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)UAER、血CysC水平。

1.3.4 血清炎性因子 采用ELISA法檢測(cè)兩組治療前和治療后8周的血清TNF-α、TGF-β、IL-6水平，試劑購(gòu)自美國(guó)Sigma公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書步驟進(jìn)行，分別測(cè)量3次取平均值。

2 結(jié)果

2.1 兩組中醫(yī)癥狀積分比較 對(duì)照組治療前后中醫(yī)癥狀積分分別為(14.9±2.8)、(12.6±2.4)分，觀察組治療前后分別為(15.6±3.3)、(6.2±1.0)分，兩組治療后中醫(yī)癥狀積分均低于治療前，且觀察組治療后低于對(duì)照組(P均<0.05)。

2.2 兩組臨床療效比較 對(duì)照組治愈13例、顯效9例、有效6例、無(wú)效8例、總有效率77.8%(28/36)，觀察組分別為20、10、4、2例及94.4%(34/36)，觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 兩組UAER、血清CysC水平比較 兩組治療后UAER、血清CysC水平均較治療前降低，且觀察組治療后低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

2.4 兩組治療前后血清炎性因子水平比較 兩組治療后血清TNF-α、TGF-β和IL-6水平均較前降低，且觀察組治療后低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后UAER、血清CysC及炎性因子水平比較

3 討論

DN常規(guī)西醫(yī)治療包括控制血糖、血壓和血脂，科學(xué)飲食，必要時(shí)采用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素治療[3]。據(jù)報(bào)道，西醫(yī)綜合治療的總體療效為60%～85%，長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素可產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，如內(nèi)分泌紊亂、肥胖、感染等，也會(huì)降低患者的治療依從性。中醫(yī)研究認(rèn)為，DN歸屬于消渴病“下消”范疇，是消渴日久不愈、病情發(fā)展的結(jié)果。中醫(yī)治療注重標(biāo)本兼治，調(diào)節(jié)臟腑功能紊亂，重塑陰陽(yáng)平衡，且中成藥多無(wú)不良反應(yīng)，患者易于接受，臨床應(yīng)用易推廣。

DN的基本病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，本虛為氣陰虧虛，氣虛則血行無(wú)力，陰虛則虛熱灼津，故可致瘀血、痰濁互結(jié)，聚而為毒，流注腎絡(luò)，致使腎之氣化失司，精微疏布失常，隨尿下注，可見尿糖和尿蛋白[5]。故臨床以益氣活血、祛瘀泄?jié)岱榉?，組方“化瘀通脈顆?！?。方中黨參益氣生津，能氣陰雙補(bǔ)，氣旺則血行；丹參活血祛瘀，川芎活血行氣，莪術(shù)破血行氣，山楂行氣散瘀化濁，郁金活血行氣止痛，天麻通絡(luò)，海藻消痰軟堅(jiān)、利水消腫，薏苡仁健脾利水，黃連清熱瀉火解毒。全方諸藥合用，共奏益氣活血、祛瘀泄?jié)嶂6]?，F(xiàn)代藥理研究顯示，活血藥物類有減輕炎癥反應(yīng)、抗氧化、抗動(dòng)脈硬化、改善微循環(huán)和腎臟保護(hù)作用[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后中醫(yī)癥狀積分低于對(duì)照組、總有效率高于對(duì)照組，提示在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上，同時(shí)應(yīng)用化瘀通脈顆?？擅黠@改善臨床癥狀，提高治療效果。

UAER是早期診斷DN的關(guān)鍵指標(biāo)，尿白蛋白是DN病情進(jìn)展的始動(dòng)和促發(fā)因素[8]。CysC是評(píng)價(jià)腎小球和腎小管損傷程度的敏感性指標(biāo)，往往與DN的病情嚴(yán)重程度相一致[9]。研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮能降低DN患者血清炎癥因子和UAER水平，早期干預(yù)DN病變[10]。黃連總生物堿能降低DN大鼠TNF-α、肌酐和尿素氮水平，減輕腎臟組織損傷，保護(hù)腎功能[11]。天麻能抑制炎癥反應(yīng)，改善血液黏度[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后UAER和CysC水平均較前降低，且觀察組低于對(duì)照組，提示化瘀通脈顆?？擅黠@改善腎小球和腎小管的功能，延緩DN病情進(jìn)展，保護(hù)腎功能。

TNF-α、TGF-β和IL-6是反映DN發(fā)生和發(fā)展過程的重要炎性因子。TNF-α通過影響體內(nèi)胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)對(duì)腎組織造成損傷，最后參與細(xì)胞死亡[13,14]。TGF-β和IL-6能夠刺激細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生以及腎小球系膜細(xì)胞增殖，增厚腎小球?yàn)V過膜，提高毛細(xì)血管通透性，導(dǎo)致蛋白嚴(yán)重濾出，促進(jìn)DN的進(jìn)展[15,16]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后血清TNF-α、TGF-β和IL-6水平均低于對(duì)照組，提示化瘀通脈顆粒也可能通過改善DN患者炎癥反應(yīng)，阻止甚至逆轉(zhuǎn)DN損傷。

綜上所述，益氣活血法可進(jìn)一步提高早期DN患者的臨床效果，降低炎性因子水平，值得臨床推廣應(yīng)用。