王友梅，殷煒銘，張小麗，臧發(fā)榮，盧洪慧，林 彬，范煒斌

(浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院長興院區(qū)，浙江 湖州 313100)

二十世紀八十年代，國際治療藥物監(jiān)測及毒理學會將個體化藥學基礎和臨床領域的研究和實踐統(tǒng)稱為治療藥物監(jiān)測(Therapeutic Drug Monitoring,TDM)[1]。2011年起，我院針對臨床常用的安全范圍窄，治療指數(shù)低，毒副作用大的藥物如丙戊酸鈉、氨茶堿、地高辛、他克莫司等，開展血藥濃度監(jiān)測。臨床藥師從藥學角度分析檢測結果和患者情況，協(xié)助臨床制定個體化用藥方案，提高治療用藥的安全性、合理性，使臨床用藥從傳統(tǒng)的經驗用藥模式提高到比較科學的水平[2]。

一、材料與方法

(一)納入或排除標準。

采用回顧性分析方法，選取我院2015-2017年間應用丙戊酸鈉、地高辛、氨茶堿、他克莫司進行治療的患者。排除服藥方法不規(guī)范未達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的樣本以及采血時間未達標準血樣采集時間的樣本。

(二)采樣方法與檢測方法。

持續(xù)規(guī)律服用藥物達穩(wěn)態(tài)血藥濃度時，于再次給藥前采集血樣2ml，采血標準如下(見表1)，丙戊酸鈉、茶堿、地高辛采用高效液相色譜儀(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)，他克莫司采用微粒子免疫分析法(Microne Enzyme Immunoassay,MEIA)，檢測穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度，記錄患者信息。

表1 TDM藥物治療濃度范圍和血樣采集時間

(三)臨床藥師干預。

臨床藥師分析未在安全有效治療濃度范圍內的樣本，結合患者病程特點，提出優(yōu)化治療用藥的方案。更改治療方案后再次采血監(jiān)測，比較調整用藥前后治療濃度范圍內樣本量。

(四)統(tǒng)計學方法。

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，采用t檢驗。P<0.01差異具有顯著的統(tǒng)計學意義。

二、結 果

我院2015-2017年間對患者進行丙戊酸鈉、地高辛、氨茶堿、他克莫司TDM監(jiān)測共936例。監(jiān)測結果如下(見表2)。

三、體 會

主治醫(yī)生制定患者的初始用藥方案，測定藥物的穩(wěn)態(tài)谷濃度是否在安全、有效的治療濃度范圍內。針對未在有效治療濃度范圍內的樣本，臨床藥師需要考慮如下方面的因素[2-3]：(1)藥理作用特點和藥物不良反應；(2)患者生理病理特點及肝腎功能影響；(3)藥物相互作用；(4)患者用藥依從性；(5)藥物劑型、給藥途徑。在異常值分析中，常常需要將所監(jiān)測藥品的藥理作用特點，藥動學特征、藥物體內分布特性，以及患者年齡、性別等生理病理條件，同用藥途徑、近期用藥、飲食等諸多藥源性因素綜合起來，才能找到適合患者個體的治療用藥方案。

通過TDM協(xié)助臨床制定個體化治療方案，保證治療用藥安全、合理，對精準治療和助推學科發(fā)展意義重大。實踐中發(fā)現(xiàn)，某些年齡、病征等基礎條件相似的患者應用相同的治療藥物(如他克莫司)時，治療效果也存在很大差異。究其原因，與參與藥物體內代謝的細胞色素P450(cytochrome P450，CYP)酶系有關。經CYP酶系代謝后，藥物的血藥濃度、治療效果和毒性都可能發(fā)生較大的變化。 CYP 在一定的基因指導下合成，人體基因的多態(tài)性決定了 酶的多態(tài)性，從而導致藥物療效和不良反應的多樣性［4］。 因此，開展基于群體藥動學、藥物代謝酶相關的基因檢測， 利用基因組學和遺傳藥理學理論，建立大數(shù)據(jù)基礎上的精 準藥學服務是今后的發(fā)展方向。

表2 2015-2017年調整用藥前/后TDM結果比較n(%)

注：與調整前相比*P<0.01