閆雙雙

摘 要：近年，國內(nèi)藥企與國外藥企或研發(fā)機構(gòu)合作增多，通過引進國外技術(shù)迅速豐富企業(yè)產(chǎn)品線。本文對進口化學(xué)仿制藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓至中國境內(nèi)的幾種路徑進行分析，包括已有《進口藥品注冊證》的藥品通過“518號文件”、近期出臺的生產(chǎn)場地變更意見稿進行技術(shù)轉(zhuǎn)讓，境內(nèi)企業(yè)引進技術(shù)進行申報。

關(guān)鍵詞：進口化學(xué)仿制藥；技術(shù)轉(zhuǎn)讓；場地變更；仿制藥

1 按518號文件技術(shù)轉(zhuǎn)讓

1.1 法規(guī)依據(jù)

《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》（簡稱“518號文件”）第九條“屬于下列情形之一的，可以申請藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓：（三）已獲得《進口藥品注冊證》的品種，其生產(chǎn)技術(shù)可以由原進口藥品注冊申請人轉(zhuǎn)讓給境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)?！?/p>

1.2 技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程中需重點關(guān)注的要求

518號文件要求技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程中一些條件應(yīng)保持一致：

（1）受讓方的藥品處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)主要設(shè)備和條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)中質(zhì)量控制方法等應(yīng)當(dāng)與轉(zhuǎn)讓方一致，不應(yīng)發(fā)生原料藥來源、輔料種類、用量和比例，以及生產(chǎn)工藝和工藝參數(shù)等影響藥品質(zhì)量的變化。

（2）受讓方的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)當(dāng)與轉(zhuǎn)讓方的生產(chǎn)規(guī)模相匹配，受讓方生產(chǎn)規(guī)模的變化超出轉(zhuǎn)讓方原規(guī)模十倍或小于原規(guī)模十分之一的，應(yīng)當(dāng)重新對生產(chǎn)工藝相關(guān)參數(shù)進行驗證，驗證資料連同申報資料一并提交。

（3）直接接觸藥品的包裝材料和容器一般不得變更。

1.3 是否需進行臨床試驗

518號文件未明確何種情形需要開展臨床試驗，在文件中提到“需要進行臨床試驗的，發(fā)給《藥物臨床試驗批件》”。

1.4 按518號文件技術(shù)轉(zhuǎn)讓流程

（1）轉(zhuǎn)讓雙方進行技術(shù)交接，受讓方進行工藝驗證/藥學(xué)研究。

（2）受讓方申報總局審評中心。

（3）技術(shù)審評。

（4）必要時，國家局發(fā)臨床試驗批件，受讓方需開展臨床試驗，若無需開展臨床試驗，審評通過后，發(fā)補充申請批件。

2 按藥品生產(chǎn)場地變更意見稿進行技術(shù)轉(zhuǎn)讓

2.1 法規(guī)依據(jù)

2017年10月17日總局辦公廳公開征求《藥品生產(chǎn)場地變更簡化注冊審批管理規(guī)定（征求意見稿）》及《藥品生產(chǎn)場地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見；2018年3月21日總局發(fā)布《藥品生產(chǎn)場地變更注冊審批管理規(guī)定（征求意見稿）》。意見稿將藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓劃歸至藥品生產(chǎn)場地變更的范疇，該意見稿實施后518號文件將廢止。

2.2 變更類別

依據(jù)2017年意見稿附件2，無菌制劑的技術(shù)轉(zhuǎn)讓屬重大變更，普通非無菌制劑屬中度變更的可能性較大。對于重度變更，意見稿中要求結(jié)合藥品特性，必要時需考慮是否進行人體生物等效性研究和/或臨床試驗。因此對于微乳、緩控釋等特殊制劑的技術(shù)轉(zhuǎn)讓，有可能要求進行臨床試驗。

（參考2008年《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》對進口藥品產(chǎn)地變更的要求：對于全身給藥的緩釋/控釋等特殊制劑、治療窗窄和治療指數(shù)低的藥物的普通口服固體制劑，由于變更藥品生產(chǎn)的產(chǎn)地可能對藥品產(chǎn)生較顯著的影響，需進行比較全面的研究和驗證工作，需考慮進行人體生物等效性研究和/或臨床試驗。其他制劑則一般不需要進行生物等效性研究。如申請免除生物等效性研究，應(yīng)有充足的理由和依據(jù)，進行翔實的研究和分析。如無法進行生物等效性研究，可考慮進行臨床試驗。）

國家局鼓勵申請人在開展生產(chǎn)場地變更前就可比性研究方案設(shè)計等內(nèi)容與藥品審評單位進行溝通交流。

2.3 限制條件

2.3.1 質(zhì)量等同性原則

依據(jù)2017年意見稿附件2，生產(chǎn)場地變更前后的藥品質(zhì)量應(yīng)當(dāng)?shù)韧?，一般情況下，生產(chǎn)場地的變更不應(yīng)改變藥品的處方工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)，新場地的藥品原料藥來源、直接接觸藥品的包裝材料和容器等應(yīng)與原場地保持一致，通過對變更前后藥品關(guān)鍵工藝控制參數(shù)的對比研究和分析，判定變更前后藥品質(zhì)量是否等同，必要時需進行等效性研究。

2.3.2 參比藥品的選擇

依據(jù)2017年意見稿附件2，對于化學(xué)藥品，作為生產(chǎn)場地變更前后質(zhì)量對比的參比藥品，新藥應(yīng)采用變更前生產(chǎn)的藥品，仿制藥應(yīng)采用原研藥品，需關(guān)注生產(chǎn)場地變更后生產(chǎn)的產(chǎn)品與參比藥品臨床是否等效。變更前已完成與原研藥品質(zhì)量一致性評價的藥品，可被采用作為質(zhì)量對比研究的參比藥品。

2.3.3 關(guān)于關(guān)聯(lián)變更

依據(jù)2017年意見稿附件3，藥品生產(chǎn)場地變更前后藥品處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)規(guī)模等應(yīng)當(dāng)保持一致，不應(yīng)發(fā)生原料藥來源、輔料種類、用量和比例，以及生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)等影響藥品質(zhì)量的變化。

如有提高藥品質(zhì)量，并有利于控制安全性風(fēng)險的關(guān)聯(lián)變更，應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)的規(guī)定和技術(shù)指導(dǎo)原則進行研究，并按《藥品注冊管理辦法》有關(guān)規(guī)定報補充申請。

2.4 流程

對于中度變更，申請人向國家局遞交申請，30個工作日內(nèi)無異議即可實施變更，對于重大變更，需要國家局審批后方可實施。

2.4.1 藥品生產(chǎn)場地變更-中度變更流程

轉(zhuǎn)讓雙方工藝交接-受讓方藥學(xué)研究/工藝驗證-受讓方向省所送檢3批樣品-受讓方申報國家局審評中心-30日內(nèi)無異議即可實施。

2.4.2 藥品生產(chǎn)場地變更-重大變更流程

該流程與按518號文件進行技術(shù)轉(zhuǎn)讓基本一致，在征求意見稿中明確中度、重大變更需向省藥檢所報送3批樣品檢驗。

3 引進技術(shù)申報4類仿制藥

普通口服固體制劑在穩(wěn)定性期間同時開展BE試驗計，對于微乳類特殊制劑，審評中心曾發(fā)布電子刊物提出開展臨床試驗。

普通口服固體制劑研發(fā)-申報流程：工藝交接/驗證-藥學(xué)研究/BE試驗-申報國家局-技術(shù)審評-審批發(fā)件。