摘要：急性肝損傷是肝臟對刺激性損傷進(jìn)行自我修復(fù)的一種病理過程，若不及時治療可能會發(fā)展為慢性肝炎、肝硬化，甚至肝癌。急性肝損傷是一個復(fù)雜的病變過程，主要由核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear transcription fator-kappa B，NF-κB）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路控制。因此深入探索NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與肝損傷的關(guān)系，有望找到有效防治肝損傷的途徑。

1、肝損傷

肝臟疾病是影響人類健康的常見疾病之一。近年隨著臨床用藥種類的迅速增加、患者自行服藥及隨意加大藥物劑量、農(nóng)藥的廣泛使用和環(huán)境污染，急性肝損傷的發(fā)生率呈逐年增加的趨勢。急性肝炎是肝炎感染的初級階段，一般病程不超過6個月，治療及時得當(dāng)可以完全治愈。急性肝炎超過半年以上，就可能會轉(zhuǎn)化成慢性肝炎。慢性肝炎是一種多因素介導(dǎo)的嚴(yán)重進(jìn)行性疾病，持續(xù)時間可長達(dá)數(shù)年，甚至數(shù)十年，雖然不產(chǎn)生明顯的病理變化，但持續(xù)的炎癥會緩慢地?fù)p傷肝臟，最終導(dǎo)致肝硬化和肝衰竭[1]。其發(fā)展過程大致表示如下：

因此，在急性肝炎期進(jìn)行治療是非常關(guān)鍵的，切斷急性肝炎向慢性肝炎的轉(zhuǎn)化，才能有效的減少對肝細(xì)胞的破壞，控制慢性肝病的發(fā)展。

2、NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

NF-κB最初是從B淋巴細(xì)胞核提取物中檢測到的一種能與免疫球蛋白κ輕鏈基因增強子κB序列特異性結(jié)合的核蛋白因子。NF-κB含有Rel同源區(qū)RHR功能結(jié)構(gòu)域，與DNA及抑制蛋白IκB結(jié)合，RHR同時含有核定位信號（NLS），負(fù)責(zé)活化的NF-κB入核調(diào)節(jié)下游靶基因表達(dá)。NF-κB在細(xì)胞中通常和IκB結(jié)合，以非活性的狀態(tài)存在，NF-κB上的NLS位點被掩蓋，使NF-κB停留在細(xì)胞質(zhì)中。IκB蛋白家族包括IκB-α、IκB-β、IκB-γ等成員，IκB通過這些重疊的螺旋結(jié)構(gòu)與NF-κB的RHR結(jié)合。IκB在接受TNF-α刺激后被降解，在IKK激酶復(fù)合體的作用下，IκB-α分子中Ser32和Ser36或IκB-β中Ser19和Ser23位點被磷酸化，磷酸化的IκB-α或IκB-β亞基被泛素連接酶識別，使其泛素化，后被S26蛋白酶復(fù)合體識別并迅速降解，使得與之結(jié)合的NF-κB的NLS暴露，從而轉(zhuǎn)位入核起始轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)下游靶基因的表達(dá)[2]。

NF-κB調(diào)控下游靶基因有：1） 細(xì)胞因子：TNF-α、TNF-β、IL-Iβ、IL-2、IL-6等；2） 趨化因子：IL-8、TANTE、MCP-1；3） 粘附分子：ICAM-1、VCAM-1等；4） 急性期蛋白：C2反應(yīng)蛋白、補體因子Bf、補體C3等；5） 生長因子：IL-3、GM-CSF、G-CSF、M-CSF；6） 免疫受體：免疫球蛋白к鏈、MHC復(fù)合體、T細(xì)胞受體β鏈等；7） 酶類：一氧化氮合酶、環(huán)加氧酶、12-脂加氧酶、磷脂酶A2；8） 轉(zhuǎn)錄因子：IкB-α、p105、p100、C-Rel等。

3、NF-κB信號通路與肝損傷

NF-κB作為炎癥反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄因子，廣泛存在于機體各種細(xì)胞中，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、生長因子、趨化因子和轉(zhuǎn)錄因子等多種因子的表達(dá)，與免疫應(yīng)激、細(xì)胞增殖、生長分化、細(xì)胞周期及凋亡有密切聯(lián)系，可調(diào)控細(xì)胞因子、急性反應(yīng)蛋白、趨化因子及生長因子等的表達(dá)，參與了炎癥的全過程。

有研究報道NF-κB在肝損傷中起著重要的作用。Nanji等[3]發(fā)現(xiàn)酒精性肝損傷的大鼠肝臟中Kupffer細(xì)胞、肝細(xì)胞及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞中NF-κB活性明顯增高，其增高的程度同肝臟的損傷程度呈正相關(guān)。肝組織中NF-κB活性增加，會引起肝臟TNF-α及IL-1β表達(dá)增加導(dǎo)致肝損傷；用NF-κB抑制劑使NF-κB活性及其下游基因表達(dá)減少后，肝損傷則相應(yīng)減輕。枸杞多糖、金屬硫蛋白、蕎麥花葉黃酮等可通過調(diào)控NF-κB信號通路，影響整個炎癥反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)，從而對肝損傷起保護(hù)作用[4]。馬躍峰等認(rèn)為大鼠肝臟移植后缺血預(yù)處理對于供肝的保護(hù)作用可能是通過抑制再灌注早期NF-κB的活性，減少了TNF-α和ICAM-1炎癥介質(zhì)的釋放，從而減輕了移植物再灌注早期的炎癥反應(yīng)實現(xiàn)的[5]。

4、結(jié)語

綜上所述，NF-κB的激活是肝損傷發(fā)生發(fā)展過程中重要的一個節(jié)點，它在一定程度上的激活是機體生理需要和防御反應(yīng)的表現(xiàn)，但過度激活則促進(jìn)肝損傷的重癥化及各種并發(fā)癥的發(fā)生。但NF-κB對肝損傷的調(diào)節(jié)機制尚不完全清楚，進(jìn)一步探討NF-κB信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，并將NF-κB作為一個肝損傷的治療靶點必將對肝損傷發(fā)病機制及其防治產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

參考文獻(xiàn)：

[1]MALHI H， etal. Cellular and molecular mechanismsof liver injury[J]. Gastroenterology， 2008，134（6）：1641- 54.

[2]Zandi E， et al. Direct phosphorylation of IκB by IKKα and IKKβ： discrimination between free and NF-κB-bound substrate. Science. 1998.281：1360- 1363.

[3]Nanji AA， et al. Activation ofnuclear factor kappa B and cytokine imbalance in experimentalalcoholic liver disease in the rat [J] . Hepatology， 1999； 30（4）：934.

[4]郭雋等. NF-κB在金屬硫蛋白對LPS致肝臟炎癥損傷保護(hù)效應(yīng)中的作用[J]. 中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志. 2013. 3：499-500.

[5]馬躍峰等. 缺血預(yù)處理對大鼠肝臟移植物再灌注早期NF-κB活性的影響及意義[J]. 中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志， 2006； 13（5） ：531.

作者簡介：孫曉明，女，1983.05，副教授，山東日照人。

基金項目：山東省中醫(yī)藥管理局科技發(fā)展計劃項目（2015-311）。