林友成 劉志華 楊澤松 洪懷山 葉烈夫

泌尿系結(jié)石是泌尿外科最常見的疾病之一。泌尿系結(jié)石的終身患病率約為5%～15%，發(fā)病高峰年齡約為30歲，男性發(fā)病率顯著高于女性[1]，近年來發(fā)病率呈增長趨勢[2-3]。輸尿管結(jié)石約占泌尿系結(jié)石的20%，70%的輸尿管結(jié)石患者就診時(shí)結(jié)石受阻于輸尿管遠(yuǎn)端三分之一處[1]。

藥物排石（medical expulsive therapy，MET）即是通過藥物作用促進(jìn)尿路結(jié)石的排出。坦索羅辛等α-1腎上腺素能阻滯劑可有效緩解輸尿管平滑肌痙攣，是目前最為廣泛使用的MET藥物[4]。研究表明，坦索羅辛可通過解除輸尿管痙攣、松弛輸尿管平滑肌，增加排石率并可減少結(jié)石排出時(shí)間[5]。

地奧司明（diosmin）具有提高靜脈張力、減輕炎性滲出和緩解炎癥反應(yīng)的作用，目前主要應(yīng)用于治療靜脈功能不全和痔瘡等疾病[6-7]。近年來地奧司明一些新的藥物作用逐漸受到人們的重視，其在治療多種水腫性疾病顯現(xiàn)良好效果[6]。輸尿管結(jié)石可致輸尿管黏膜充血水腫，引起輸尿管腔狹窄，亦可阻礙結(jié)石自行排出。然尚未有文獻(xiàn)報(bào)道地奧司明應(yīng)用于藥物排石。本研究擬評估地奧司明在遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石排石治療的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究于2016年6月—2017年5月在福建省立金山醫(yī)院完成。納入年齡≥18歲，結(jié)石大小5～10 mm，位于輸尿管遠(yuǎn)端（骶髂關(guān)節(jié)以下）的患者。通過超聲或CT進(jìn)行診斷。排除尿路感染、嚴(yán)重腎積水、急性或慢性腎功能衰竭、多發(fā)性輸尿管結(jié)石、雙側(cè)輸尿管結(jié)石、孤立腎及任何輸尿管手術(shù)史患者。接受鈣通道阻滯劑、類固醇或PDE5抑制劑治療的患者、懷孕或哺乳期婦女予排除。共納入80例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，將患者隨機(jī)分成兩組：坦索羅辛組：睡前僅口服坦索羅辛0.2 mg；坦索羅辛+地奧司明組（聯(lián)合組）：睡前口服坦索羅辛0.2 mg +地奧司明900 mg。藥物維持至結(jié)石排出或持續(xù)2周。坦索羅辛組40例中有3例患者失訪，37例完成隨訪。坦索羅辛+地奧司明組40例患者中有2例患者失訪，38例完成隨訪。兩組間性別、年齡、結(jié)石大小及分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

1.2 方法及觀察指標(biāo)

要求患者飲用大量液體，并用薄布過濾尿液尋找排出的結(jié)石。為控制排石期間的疼痛，根據(jù)需要給予醋氯芬酸100 mg片劑?；颊咴谖铱泼恐苓M(jìn)行隨訪。記錄排石時(shí)間、腎絞痛發(fā)生及膀胱刺激征發(fā)生情況，并計(jì)算兩組患者結(jié)石排出率。同樣，記錄藥物副作用如頭痛、體位性低血壓、胃腸反應(yīng)和植物神經(jīng)紊亂的發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)通過SPSS 22.0（SPSS Inc.，Chicago，IL，USA）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組間總體均數(shù)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組結(jié)石排出情況詳見表2。地奧司明聯(lián)合坦索羅辛組排出時(shí)間低于坦索羅辛組 [（7.68±2.54）d vs.（9.27±2.46）d，P=0.011]。兩組間結(jié)石排出率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（94.7% vs.86.5%，P=0.262）。

兩組隨訪過程中腎絞痛及膀胱刺激征情況詳見表3。兩組間患者的腎絞痛發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（18.4% vs.29.7%，P=0.289）。兩組間患者的膀胱刺激征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（18.4%vs.24.3%，P=0.583）。

坦索羅辛組出現(xiàn)輕度體位性低血壓3例，3例患者均可耐受，未予停藥及處理。地奧司明聯(lián)合坦索羅辛組出現(xiàn)輕度低血壓2例，輕度胃腸道不適2例，患者均可耐受，無需停藥處理。

3 討論

泌尿系結(jié)石是一種慢性疾病，具有全年齡段發(fā)病及高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，嚴(yán)重危害人民生命健康，給社會帶來巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有效治療泌尿系結(jié)石具有重大的公共衛(wèi)生意義[3]。雖然輸尿管結(jié)石僅占泌尿系結(jié)石的20%，但其在泌尿系結(jié)石中最具危害性[1]。

約50%輸尿管結(jié)石可自發(fā)排泄至膀胱內(nèi)，71%～98%直徑小于5 mm的遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石可自行排出，仍而對于直徑為5～10 mm的輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石，其自行排出的可能性約為25%～51%[8]。許多因素影響結(jié)石的自發(fā)性排出，如結(jié)石位置、結(jié)石大小、輸尿管痙攣、黏膜水腫或炎癥等[1]。輸尿管結(jié)石引起輸尿管平滑肌痙攣，同時(shí)結(jié)石刺激輸尿管黏膜，引發(fā)輸尿管黏膜炎癥反應(yīng)、充血水腫導(dǎo)致管腔相對狹窄，從而阻礙結(jié)石自行排出。研究證實(shí)，合理使用藥物治療或可通過緩解輸尿管黏膜水腫、松弛輸尿管平滑肌及解除輸尿管痙攣，促進(jìn)輸尿管結(jié)石排出[5]。

基于輸尿管功能和輸尿管結(jié)石病程中輸尿管病理生理學(xué)的理解，MET目前已經(jīng)成為輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石的首選治療策略[1]。隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)MET，尤其是α-1阻滯劑，可作為優(yōu)先的保守治療方法治療輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石[4]。遠(yuǎn)端輸尿管中最常見的腎上腺素能受體是α-1D和α-1A[9]。坦索羅辛是一種選擇性α-1A受體阻滯劑，能夠較特異的作用于下尿路平滑肌。目前采用坦索羅辛松弛輸尿管括約肌、解除輸尿管痙攣，治療輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石已成為共識[5]。

地奧司明又名香葉木苷，分子量為608.5，是一種主要存在于柑橘科蕓香科植物中的天然黃酮衍生物[6，10]。地奧司明目前多應(yīng)用于即包括痔瘡、靜脈曲張及腿部腫脹等靜脈淋巴功能不全疾病的治療[6]。有文獻(xiàn)報(bào)道，地奧司明應(yīng)用于治療急性期腰椎間盤突出癥，可通過物消除神經(jīng)根炎癥水腫，顯著緩解疼痛癥狀，獲得明顯的臨床治療效果[11]。亦有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，地奧司明緩解前列腺腺體充血，減輕前列腺的炎癥，促進(jìn)炎性前列腺液的引流，顯著改善前列腺炎療效[12]。

本研究首次探討了地奧司明在遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石排石治療的療效。筆者發(fā)現(xiàn)，與單用坦索羅辛組相比，地奧司明聯(lián)合坦索羅辛組患者的結(jié)石排石時(shí)間顯著降低。地奧司明對于靜脈有特異親和性，可增強(qiáng)靜脈壁張力，阻礙自由基形成及抗氧化作用，從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低微循環(huán)血管通透性，抑制局部炎癥反應(yīng)引起的水腫[13]。地奧司明亦可顯著降低白細(xì)胞在血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用，抑制組胺、緩激肽及前列腺素等炎性介質(zhì)的釋放，阻斷白細(xì)胞遷移，從而緩解微血管周圍炎癥反應(yīng)，改善局部的微循環(huán)[14]。地奧司明或可通過上述機(jī)制，減輕微血管通透性和周圍炎癥反應(yīng)，消除輸尿管黏膜水腫，促進(jìn)結(jié)石排出。與單用坦索羅辛組相比，地奧司明聯(lián)合坦索羅辛組結(jié)石排出率升高、腎絞痛發(fā)生率及膀胱刺激征發(fā)生率降低，然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這或許與本研究的樣本量偏少相關(guān)，還有待于進(jìn)一步研究。

表1 兩組遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石患者基本情況比較

表2 兩組遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石患者結(jié)石排出情況比較

表3 兩組隨訪過程中腎絞痛及膀胱刺激征情況 n（%）

故筆者認(rèn)為輸尿管痙攣和輸尿管黏膜水腫均為影響輸尿管結(jié)石排出的重要因素，在解除輸尿管痙攣痙攣的同時(shí)，采用地奧司明減輕輸尿管黏膜水腫，或可促進(jìn)輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石的排出。