劉周巖

面對歐美幾大藥企巨頭，輿論有兩種截然相反的論調(diào)：藥企利欲熏心，以不合理的高價售賣抗癌新藥，漠視癌癥患者的性命與健康;如果不是市場機制下，藥企投入巨額資金研發(fā)原創(chuàng)新藥，患者根本無藥可醫(yī)，藥企是患者最該感謝的?？v觀半個世紀以來的抗癌藥物研發(fā)史，這兩種認識均不全面。

又一次革命

“神藥上市！”

艾米莉·懷特海德和父母在一起。2012年，7歲的艾米莉差點被白血病奪去生命，她在垂危之際接受了試驗性的CAR-T療法，成為世界上首位接受該療法的兒童患者，并且奇跡般痊愈

2018年6月15日，“O藥”在中國獲批上市，許多癌癥患者在網(wǎng)絡(luò)平臺上爭相轉(zhuǎn)發(fā)相關(guān)消息，興奮之情溢于言表。所謂“O藥”，是中國患者對“抗PD-1受體納武利尤單抗注射液”的簡稱，因其商品名英文為Opdivo得名，該藥由百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）研發(fā)。

抗癌新藥層出不窮的今天，“O藥”為何還能單獨獲得國內(nèi)患者“神藥”的稱呼？因為它屬于“免疫藥物”，在性質(zhì)上和易瑞沙、格列衛(wèi)等人們熟知的“靶向藥物”有根本性的區(qū)別。

2013年，“O藥”和性質(zhì)類似的默沙東公司（MSD/Merck）的“K藥”（Keytruda）在海外最初問世，引發(fā)轟動，被諸多學(xué)術(shù)雜志評為年度科學(xué)突破?！犊茖W(xué)》（Science）雜志更是將2013年稱為“癌癥治療的一個重大轉(zhuǎn)折點”。這兩種藥也于2014年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準上市。美國杜克大學(xué)癌癥生物學(xué)博士、前諾華集團（Novartis）藥物研發(fā)科學(xué)家李治中告訴本刊：“免疫藥物的出現(xiàn)毫無疑問是最近幾年癌癥治療領(lǐng)域最大的熱點，堪稱繼化療藥物、靶向藥物之后，抗癌藥的第三次革命?！?/p>

簡而言之，靶向藥物是直接特異性地殺死癌細胞，免疫藥物則是“喚醒”機體原本被抑制的免疫細胞，再讓免疫細胞完成殺死癌細胞的任務(wù)，兩者作用對象不同。如此一來，免疫藥物獲得了多種靶向藥不具備的巨大優(yōu)勢：理論上可以治療多種癌癥;抑制癌細胞進化出抗藥性，降低癌癥復(fù)發(fā)率?！癘藥”“K藥”最初的臨床試驗結(jié)果是令人驚訝的：在癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移并且所有已有治療方案都失效的黑色素癌晚期患者身上，這兩種藥讓60%以上的患者腫瘤減小乃至消失超過2年。而這些患者的生存時間原本只能以周計算，以前的化療或靶向藥物也不過是延長幾個月的時間。

2009年8月12日，時任美國總統(tǒng)奧巴馬向南茜·古德曼頒發(fā)總統(tǒng)自由勛章，以表彰其在倡議促進兒童癌癥治療及藥物研發(fā)中的貢獻

在如今一種藥物的研發(fā)成本平均超過10億美元，近幾年多種抗癌靶向藥已經(jīng)接連問世的情況下，又誕生出革命性的免疫藥物，乍一看似乎是以默沙東為代表的大藥企在市場激勵下良性運轉(zhuǎn)的結(jié)果，“百尺竿頭更進一步”，積極尋找新的藥物，給癌癥患者帶來了更多希望，不過，這樣線性邏輯的解釋并不完全符合事實。李治中向本刊介紹，免疫藥物發(fā)展的關(guān)鍵事件之一是一起收購案帶來的意外收獲。

“K藥”的核心，即PD-1抑制劑技術(shù)，是默沙東2009年通過收購荷蘭小型藥企Organon獲得的。然而，默沙東的收購卻完全不是為此而來，而Organon最初研究PD-1也并非計劃用于抗癌藥物。Organon的核心項目本來是自身免疫性疾病，在尋找PD-1激動劑未果的過程中卻意外發(fā)現(xiàn)了效果極佳的PD-1拮抗劑，于是想到可以用來做抗癌藥物。2007年，Organon被先靈葆雅（Schering Plough）收購，后者又于2009年被默沙東收購。

PD-1項目一度被默沙東放棄。曾經(jīng)系統(tǒng)研究過“K藥”誕生過程的哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院客座研究員大衛(wèi)·施威茨（David Shaywitz）通過郵件向本刊介紹了當(dāng)時的情況：“在收購之后對所有資產(chǎn)進行匯總評估的過程中，PD-1項目在所有抗癌藥項目中的評級很低，排名不是最后一個也差不多，相關(guān)分子的專利權(quán)也被放在了轉(zhuǎn)讓名單上。”

直到2010年，百時美施貴寶公司也出于相當(dāng)偶然的原因進行了免疫藥物試驗，結(jié)果出人意料的好，默沙東得知后緊急重啟PD-1項目，投入巨大資源進行后續(xù)研發(fā)，并推動進入臨床試驗，這才發(fā)現(xiàn)“此路可通”。試驗結(jié)果的好消息不斷傳來，默沙東也傾公司之力，使其成為了第一個上市的PD-1免疫藥物，這又促使競爭對手加緊了免疫藥物研發(fā)。

“K藥”與“O藥”成功之后，整個抗癌藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)發(fā)生了轉(zhuǎn)向。以默沙東為例，2017年的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）上，默沙東公布的500多個臨床試驗中有超過300個為組合藥物試驗，主角正是“K藥”，一個曾經(jīng)被拋棄的項目成為了這家藥企巨頭目前的主打產(chǎn)品和未來進一步研發(fā)的基石。

而在學(xué)術(shù)界，免疫療法的研究其實始終在進行。耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教授陳列平被譽為“癌癥免疫療法研究中無法繞過的科學(xué)家”，他的經(jīng)歷頗有代表性。早在上世紀90年代中葉，他就在百時美施貴寶公司進行免疫藥物研發(fā)，可正逢當(dāng)時諾華的格列衛(wèi)（Gleevec）大獲成功，藥企蜂擁至靶向藥物研發(fā)，他所在的部門被整體砍掉。其間他輾轉(zhuǎn)不同機構(gòu)進行免疫療法研究，發(fā)展了抗體阻斷PD-1/PD-L1通路治療腫瘤的方法，多次游說進行臨床試驗，均未獲藥企支持。直到若干年后，幾種免疫藥物大獲成功，陳列平又成為了炙手可熱的科學(xué)家和各大藥企的座上賓，甚至被人預(yù)測為未來的諾獎得主。他曾在接受媒體采訪時感慨：“我原來一直認為‘三十年河?xùn)|，三十年河西的說法主要是用于自我安慰，現(xiàn)在看來還真不是。”

魏思樂，瑞士諾華集團前董事長兼首席執(zhí)行官。正是在他任下，諾華研制出了第一款真正意義上的癌癥靶向藥物——格列衛(wèi)

施威茨研究員告訴本刊，默沙東一度在免疫藥物面前做出“錯誤判斷”背后的原因很簡單：“因為之前沒有成功的先例?！币环N治療手段在理論上可行，不代表一定成功，藥物研發(fā)的每一步都可能遭遇失敗，甚至進入臨床試驗階段的藥物都有90%以上最終無法上市。科學(xué)家、小型公司即便對自己的方法再有信心，也缺少開展大規(guī)模臨床試驗的資源，這需要動輒數(shù)十億美元的資金以及與各大醫(yī)院之間的長期伙伴關(guān)系，很大程度上依賴大藥企管理層的決斷。

類似的情節(jié)在抗癌藥的“第二次革命”，第一個靶向藥物格列衛(wèi)的誕生中，就已上演了一遍。

時任諾華集團董事長兼首席執(zhí)行官魏思樂（Daniel Vasella）撰寫的格列衛(wèi)研發(fā)回憶錄《神奇的抗癌藥丸》（Magic Cancer Bullet）中，幾乎每一章都提及了格列衛(wèi)先期的不被看好，以及魏思樂在推進研發(fā)時所承擔(dān)的巨大壓力。魏思樂顧慮的原因和后來“K藥”的情況一樣：靶向治療是完全不同于以往的理念，在當(dāng)時只是理論上可行而沒有成功先例，相比于循著已有的藥物模式進行有限度的創(chuàng)新，商業(yè)上的風(fēng)險太大?！肮纠锏囊恍┛茖W(xué)家會突然跑來找我，告訴我某種新配方大有進展，或者另一種又希望無窮?！蔽核紭坊貞洠@樣的情況太多了，下決心傾注資源于一種全新模式的藥物，需要很大的決策勇氣，因為平均的成功率不及萬分之一。

關(guān)于格列衛(wèi)的誕生過程，網(wǎng)絡(luò)上還流傳著這樣一段話：“耗時整整50年，投資超過50億美元，成就了5位美國科學(xué)院院士……”這是正確但可能造成誤會的敘述。推出格列衛(wèi)的藥企諾華集團成立于1996年，怎么可能獨自完成“耗時整整50年”的研發(fā)呢？這段話指的是包括了前期基礎(chǔ)研究在內(nèi)的廣義“研發(fā)”，而魏思樂回憶中主要講的是藥企所完成的將科學(xué)成果轉(zhuǎn)化為實際藥物的狹義研發(fā)階段。

不過靶向藥物和免疫藥物問世之后行業(yè)的集體“跟風(fēng)”同樣體現(xiàn)了大藥企的靈活性。商業(yè)利益的考量，讓大藥企在面對一些有潛力的基礎(chǔ)研究成果時顯示出了保守性，但也保證了一旦有人走通此路之后，會迅速跟進，投入大量資源促成爆發(fā)式的增長，以至于短期內(nèi)有大量新藥誕生。大藥企對于創(chuàng)新究竟是促進還是抑制，無法非黑即白地做出評價。

盛諾一家醫(yī)院管理咨詢公司副總經(jīng)理兼首席醫(yī)務(wù)官王舜向本刊介紹，通過收購而獲得關(guān)鍵技術(shù)，在歐美抗癌藥研發(fā)中已經(jīng)愈發(fā)普遍?！安粌H是收購小型藥企或生物科技類創(chuàng)業(yè)公司，學(xué)術(shù)界乃至臨床醫(yī)生的很多有專利權(quán)的科研成果也會被大藥企買去?！蓖跛丛诘聡５卤ご髮W(xué)學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)，當(dāng)時就有相識的教授將自己實驗室的專利出售并獲利頗豐。盛諾一家的全球新藥信息經(jīng)理張雪瑩介紹，在這樣的“分工”之下，大藥企獲得了更多的技術(shù)儲備，小型企業(yè)或?qū)嶒炇覄t不必完成藥物研發(fā)的全過程即可“半路”出售獲利，雙方的風(fēng)險與收益均得到一定程度的均衡。

“藥物研發(fā)常被看作一個從實驗室到臨床的線性過程，現(xiàn)實往往要曲折迂回得多，有著比人們所意識到的更多不確定性。成功最終取決于人，那些將自己的職業(yè)生涯押注在一個小小的分子的成敗上的人，畢竟藥物從來不會自身發(fā)現(xiàn)或自身開發(fā)?！笔┩难芯繂T說。

多方制衡

聲討大藥企的批評浪潮中，抗癌新藥的價格一直是核心的話題。這種不滿情緒并不僅僅來源于價格本身的高昂，還在于原研藥的高價與仿制藥的低價之間的對比，以及專利期之后藥價的大幅下降。一個人如果在原研藥專利期之內(nèi)或之后生病，可能面對截然不同的經(jīng)濟負擔(dān)，這種“造化弄人”帶給人的不公平感是人們難以接受的。

不過這樣的價差制度恰恰是被有意設(shè)計出來的，而且是抗癌藥研發(fā)的基本前提。

1984年，美國通過了《藥品價格競爭與專利補償法》（Hatch-Waxman Act），以提出此議案的議員Hatch和Waxman命名。這是對藥物研發(fā)影響最深遠的法案。其核心意圖就在于兩個方面：一是讓原創(chuàng)新藥有充分的盈利空間;二是降低仿制藥的門檻。

該法案出臺前，無論原研藥還是仿制藥，美國的研發(fā)狀況均不樂觀。目前全球的原研藥中有65%來自美國，而在1984年這一數(shù)字僅為10%，且當(dāng)時專利到期的原研藥中只有35%被仿制。1962年“反應(yīng)停”在歐洲發(fā)生了嬰兒致畸事件，美國FDA的權(quán)力借此急劇擴張，新藥審批十分嚴格，從研發(fā)到通過臨床試驗平均要10年左右，對仿制藥也一視同仁。原研藥與仿制藥之間政策的趨同，令二者均收益有限而成本不低。

《藥品價格競爭與專利補償法》的推出，改變了這一局面，使原研藥和仿制藥完全變成了兩種不同的商業(yè)模式。具體的法律手段如簡化原研藥申請流程、推出并強化專利制度，包括專利期延長和市場獨占等條款，讓原研藥的巨額盈利成為可能，而調(diào)整仿制藥的審批和認證標準，讓仿制藥在專利期之后以低廉的價格銷售就有利可圖，長遠還可減輕更多患者和國家醫(yī)保的負擔(dān)。

不同的藥企根據(jù)規(guī)模與經(jīng)營策略不同，要么選擇“高收益”的原研藥研發(fā)，要么選擇“低風(fēng)險”的仿制藥研發(fā)，而美國相關(guān)政府部門所做的，就是循著這一法案的原則，盡力保證“高收益”與“低風(fēng)險”的分別實現(xiàn)。例如在1986年的關(guān)稅貿(mào)易談判中加入知識產(chǎn)權(quán)內(nèi)容，使原研藥藥企可以在全球范圍內(nèi)賺取大額利潤，以及FDA允許仿制藥通過“生物等效性試驗”即可認證為與原研藥效果相同，節(jié)省完整臨床試驗流程所需的大量費用。

商業(yè)利益得到了保證，相關(guān)研發(fā)也就在美國蓬勃發(fā)展起來。不過帶來的連帶效果或稱副作用之一就是“專利懸崖”，即原研藥一旦專利到期，會迅速被療效一樣但價格便宜數(shù)十乃至數(shù)百倍的仿制藥替代的現(xiàn)象，部分患者的不公平感也由此產(chǎn)生。李治中曾在諾華工作，現(xiàn)在全職從事向癌癥患者科普和公益工作，藥企與患者兩方面的立場均有所體會，他仍然認為《藥品價格競爭與專利補償法》奠定的價格制度是合理的：“新藥一定要暴利，這才能讓藥企嚴格按照規(guī)矩辦事，否則就是亂搞掙快錢。即使每年研發(fā)經(jīng)費百億美元級別的藥企，一年也只有一個或幾個新藥上市，一種藥物最終能上市的概率是極低的，就像買彩票一樣。如果買彩票那么小的概率最后中了才能掙10塊錢，是不會有人買彩票的?！?/p>

藥企、政府兩方之外，患者群體自身也不是完全被動的，雖然暫時難有更好的辦法解決新藥的高價問題，但他們的聲音有時也會影響到抗癌藥物的研發(fā)方向，一個典型的例子是兒童癌癥藥物。

兒童癌癥患者相對較少，各亞型更少，許多藥物即便面世可能一年也只有數(shù)百人使用，藥企無法盈利，而且FDA對兒童用藥的臨床試驗要求甚至更嚴格。于是過去近30年中，僅有4種針對兒童癌癥的新藥面世，而同一時期超過200個針對成人癌癥的新療法上市。兒童癌癥藥物研發(fā)是賠本買賣，所以藥企不重視，這樣的邏輯雖令人惋惜但可以“理解”。但特定情況下，藥企出于逐利的原因甚至?xí)涎右延兴幬镌趦和颊呱砩系膽?yīng)用。

“第三次抗癌藥革命”的成果PD-1免疫藥物出現(xiàn)后，由于針對的不是特定基因突變導(dǎo)致的癌細胞，而是免疫細胞，所以理論上存在對兒童適用的可能。2014年4月，患有一種罕見的基因融合腎瘤的美國10歲華裔男孩土土（Joey）一家向六家藥企申請使用PD-1免疫療法，此前手術(shù)和其他藥物對土土的治療均已失敗。當(dāng)時“O藥”“K藥”等免疫藥物已經(jīng)被成人臨床試驗證實有效，但距離FDA完成全部審批流程正式上市還需要幾個月。

不過，此時引入兒童作為臨床試驗參與者，對藥企而言卻是“節(jié)外生枝”。兒童與成人的臨床試驗法律規(guī)范不同，而且存在治療失敗的可能，很可能推遲新藥通過審批時間，在激烈競爭的情況下無異于利潤的變相損失。盡管土土一家動用社會資源獲得了數(shù)位議員的聯(lián)名支持和媒體呼吁，藥企仍不為所動。

2014年9月，美國FDA終于批準相關(guān)藥品上市，土土一家立即開始用藥，哪怕這仍然屬于“超說明書”（Off Label）的擅自使用。注射了第二針之后，CT報告顯示土土的腫瘤停止生長，該藥物有效。但已拖得太晚了，11月24日，土土還是離開了人世。

以如此遺憾的方式痛失愛子，讓土土的母親凱西（Kathy）于次年成立了以兒子的名字命名的基金會，并將此后的人生投身于兒童癌癥治療的倡導(dǎo)。凱西與同樣因兒童癌癥喪失愛子的南茜·古德曼（Nancy Goodman）夫婦一同工作，而古德曼夫婦是時任美國總統(tǒng)奧巴馬在哈佛法學(xué)院的校友，二人分別為社會活動家和白宮官員，極大地推進了這一運動。

2017年，在匯集醫(yī)學(xué)專家等人士的意見后，以凱西、古德曼夫婦為首的患者家屬群體通過國會議員提交了《兒童研究平等法案》的“修正案”（Race For Childhood Cancer Act，RFCCA），這項提案專門針對兒童癌癥問題。法案規(guī)定，當(dāng)一個成年人癌癥藥品的分子靶點和一個兒童癌癥相關(guān)時，F(xiàn)DA有權(quán)要求醫(yī)藥公司強制進行該兒童癌癥藥品的研究，以避免類似土土的事情再度重演。2017年8月18日，美國總統(tǒng)特朗普簽字批準已由參眾兩院通過的法案。

至于法案實施效果如何，還需時間的檢驗。畢竟藥企與FDA之間，曾有過不少“道高一尺，魔高一丈”的較量。例如此前FDA曾出臺規(guī)定，對罕見病進行新藥研發(fā)，可以發(fā)放“優(yōu)先評審券”（Priority Review Voucher）作為補貼，可用于藥企其他藥物的優(yōu)先審批，也可轉(zhuǎn)讓給其他藥企。于是在2015年，一家小型藥企開發(fā)了一款“破紀錄”的藥物。它所治療的是遺傳性乳清酸尿癥，這種病全世界目前已知病例總共不到20個，也就是1年不到1個病人。而該藥所做的臨床試驗同時創(chuàng)下人數(shù)最少（4人）與試驗人數(shù)占全部患者比例最大（超過20%）的兩項紀錄。顯然，這家小藥企就是為了那張優(yōu)先評審券而研發(fā)了這種實際意義存疑的藥物。后來那張優(yōu)先評審券以數(shù)億美元的價格轉(zhuǎn)讓給了大藥企阿斯利康。類似的情況使得FDA不得不對相關(guān)制度做出修正。而《科學(xué)》雜志2018年7月6日刊發(fā)的調(diào)查報道《隱藏的沖突？》則暗示了FDA和藥企之間還存在著更為錯綜復(fù)雜的關(guān)系，甚至包括藥企對FDA官員的賄賂。

無論如何，在抗癌藥研發(fā)領(lǐng)域，無論從財力還是其他資源的投入上，藥企巨頭都是絕對支柱。超過400億美元規(guī)模的蓋茨基金會是世界上預(yù)算最多的公共衛(wèi)生類慈善機構(gòu)，但并不向癌癥治療領(lǐng)域捐助，該基金會北京代表處副主任吳文達博士向本刊做了如下解釋：“在有市場需求的領(lǐng)域，私人部門（Private Sector）應(yīng)該發(fā)揮主要的作用，而公共部門（Public Sector）和慈善機構(gòu)更應(yīng)該去照顧那些被市場忽視的地方，比如非洲的瘧疾，它的患者缺少像癌癥患者一樣強大的消費能力?！眳俏倪_還說，基金會一度想和幾大歐美藥企巨頭合作，請他們協(xié)助開發(fā)用于治療發(fā)展中國家常見傳染病的藥物，卻很不順利?！凹词刮覀兂鲑Y，大藥企也不愿派出最好的科學(xué)家參與，因為那些頂尖的頭腦還要研究癌癥新藥呢?！?/p>

藥企的逐利本性，或許正構(gòu)成了癌癥患者的幸與不幸。

（實習(xí)生朱雯卿對本文亦有貢獻）