馬 銀，馮薇偉，吳憶雯，舒 暢，盧宏宇，張 沖，奚 強(qiáng)

武漢工程大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北 武漢 430205

2-氨基-1-甲氧基丙烷，作為一種重要的醫(yī)藥中間體，廣泛應(yīng)用于各類化學(xué)合成，尤其是在多種農(nóng)藥合成中，占據(jù)著重要地位［1-5］。

目前報(bào)道的2-氨基-1-甲氧基丙烷主要合成方法有兩大類，即生物合成法和化學(xué)合成法。生物合成法多采用酶催化，反應(yīng)相對(duì)簡(jiǎn)單［6-12］，但反應(yīng)對(duì)生物酶活性及其它要求特殊，目前無(wú)法大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。而化學(xué)合成法的主要問(wèn)題在于氨基上易發(fā)生取代，生成副產(chǎn)物較多且復(fù)雜，產(chǎn)物分離純化困難，無(wú)法得到純度較高的化合物［13-16］。因此，尋找一條合成路線較簡(jiǎn)潔且易得到純度較高的2-氨基-1-甲氧基丙烷顯得尤為重要，本文報(bào)道一條2-氨基-1-甲氧基丙烷新的合成路線（見(jiàn)圖1）。

圖1 2-氨基-1-甲氧基丙烷的合成路線圖Fig.1 Synthesis route for 2-amino-1-methoxypropane

該合成路線用苯甲醛對(duì)2-氨基丙醇的氨基進(jìn)行保護(hù)，所得中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇，低溫下與甲基化試劑硫酸二甲酯進(jìn)一步反應(yīng)，生成的1-甲氧基-N-苯亞甲基-2-丙胺酸性條件下脫保護(hù)，在較溫和的反應(yīng)條件下得到2-氨基-1-甲氧基丙烷，紅外光譜及核磁共振光譜對(duì)化合物進(jìn)行了分析與表征，氣相色譜（gas chromatograph，GC）檢測(cè)純度可達(dá)99.5%以上，三步總收率可達(dá)90.8%。此合成路線原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，收率高。并且苯甲醛回收再利用率高，反應(yīng)的有機(jī)丟棄物較少，符合綠色環(huán)保理念，有一定的工業(yè)參考價(jià)值。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

GC（載氣為氮?dú)猓?；氣相色譜儀（9790Ⅱ型，浙江福立分析儀器股份有限公司）；核磁共振波譜儀（Agilent400MR型，美國(guó)安捷倫公司）；傅立葉變換紅外光譜儀（Nicolet6700型，美國(guó)尼高力）。

所用試劑均為分析純（天津市富宇精細(xì)化工有限公司）。除甲苯需脫水處理外，其他試劑無(wú)需重新純化即可直接使用。

1.2 氨基的保護(hù)

在裝有分水器和冷凝管的500 mL三口燒瓶中，加入 2-氨基丙醇 30.0 g（0.4 mol），苯甲醛 46.7 g（0.44 mol）和200 mL無(wú)水甲苯，快速升溫至100℃左右回流反應(yīng)脫水；回流反應(yīng)4 h后停止加熱，自然降溫后真空濃縮至恒重，得中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇66.4 g，粗品產(chǎn)率為95.4%，無(wú)需純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。

1.3 甲基化反應(yīng)

取得中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇65.3 g（0.4 mol）混溶于200 mL甲苯中，攪拌下加入NaOH固體顆粒32.0 g（0.8 mol），降溫至0℃。0℃下向反應(yīng)體系中緩慢滴加溶有65.4 g Me2SO4（0.52 mol）的無(wú)水甲苯60 mL。滴加完后，0℃下保溫?cái)嚢?0 min，升溫至15℃攪拌反應(yīng)過(guò)夜，薄層色譜法（thin-layer chromatography，TLC）顯示原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)；攪拌下，將反應(yīng)液緩慢加入200 mL蒸餾水中，充分?jǐn)嚢韬?，萃取分液；收集甲苯層并用水洗至分出的水層pH值為8.0，甲苯層真空濃縮至恒重，得中間體1-甲氧基-N-苯亞甲基-2-丙胺黃色油狀物45.9 g，產(chǎn)率為98.1%。

1.4 氨基的脫保護(hù)

取1-甲氧基-N-苯亞甲基-2-丙胺46.7 g（0.4 mol），150 mL甲苯混勻后加入40 mL濃鹽酸，升溫至50℃保溫反應(yīng)3 h，TLC顯示原料反應(yīng)完全。停止加熱，自然降溫至室溫；加入200 mL蒸餾水萃取分層，水層用100 mL甲苯水洗2次后，真空濃縮至恒重，得黃色油狀物49.91 g，甲苯層合并待處理。向黃色油狀物加入200 mL CH2Cl2將其分散開(kāi)后，加入 K2CO355.2 g（0.4 mol），室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾，濾液精餾處理，收集94℃～98℃餾分，得淡黃色液體33.03 g，GC檢測(cè)濃度為99.5%以上，產(chǎn)率97.0%，三步總產(chǎn)率為90.8%。

苯甲醛的回收：將甲苯層加入到等體積水中，水洗分層后將甲苯層真空濃縮至恒重，減壓重蒸后得無(wú)色透明液體44.45 g，苯甲醛的回收率為95.2%，可直接套用。

2 結(jié)果與討論

2.1 苯甲醛與2-氨基丙醇投料比對(duì)反應(yīng)的影響

確保2-氨基丙醇與苯甲醛120℃回流反應(yīng)5 h，考察了氨基保護(hù)過(guò)程中苯甲醛與2-氨基丙醇不同投料比對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響，其結(jié)果見(jiàn)圖2（a）。

由圖2（a）可知，隨著苯甲醛與2-氨基丙醇投料比的增大，反應(yīng)產(chǎn)率逐漸增大，當(dāng)二者的投料比為1.1∶1時(shí)，中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇亞胺的產(chǎn)率最高，反應(yīng)效果最好。繼續(xù)增加苯甲醛的投料比例，產(chǎn)物收率并無(wú)明顯提高?？紤]到強(qiáng)堿性環(huán)境下，苯甲醛自身易發(fā)生歧化反應(yīng)，生成苯甲酸和苯甲醇。過(guò)量的苯甲醛雖可以確保丙氨醇的充分反應(yīng)，但也造成了原料的浪費(fèi)以及產(chǎn)物純化難度的增加［17］，而且副反應(yīng)產(chǎn)生的苯甲酸和苯甲醇對(duì)于苯甲醛的回收再利用有著消極的影響。因此，確定在2-氨基丙醇的氨基保護(hù)過(guò)程中苯甲醛與2-氨基丙醇二者的最佳投料比為1.1∶1。

2.2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)2-氨基丙醇氨基保護(hù)產(chǎn)率的影響

控制苯甲醛與丙氨醇的投料之比為1.1∶1，120℃升溫回流反應(yīng)?？疾炝朔磻?yīng)時(shí)間對(duì)2-氨基丙醇氨基保護(hù)產(chǎn)率的影響，最終結(jié)果見(jiàn)圖2（b）。

由圖2（b）可知，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，氨基保護(hù)反應(yīng)產(chǎn)率逐漸提高，反應(yīng)4 h后，產(chǎn)率達(dá)到最高，反應(yīng)進(jìn)行完全。繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)率不再增大，反應(yīng)效果無(wú)明顯提升，但長(zhǎng)時(shí)間的攪拌會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)體系顏色加深。從圖2（b）的趨勢(shì)看，確認(rèn)反應(yīng)時(shí)間為4 h適宜。

圖2 （a）苯甲醛與2-氨基丙醇投料比，（b）反應(yīng)時(shí)間對(duì)2-苯亞甲基氨基-1-丙醇產(chǎn)率的影響Fig.2 Effects of（a）mole ratio of benzaldehyde to 2-aminopropanol，（b）reaction time on yield of 2-benzylideneamino-1-propanol

2.3 硫酸二甲酯與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料比對(duì)甲基化反應(yīng)的影響

氫氧化鈉與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料摩爾比為2∶1，反應(yīng)溫度為15℃時(shí)考察了硫酸二甲酯與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料比對(duì)甲基化反應(yīng)的影響。其結(jié)果見(jiàn)圖3（a）。

由圖3（a）可知，硫酸二甲酯與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料比在（1.3～1.4）∶1時(shí)反應(yīng)效果最好，產(chǎn)率達(dá)到最高。當(dāng)甲基化試劑硫酸二甲酯投料量相對(duì)小時(shí)，在堿性條件下的分解并不能很好的將底物中的羥基甲基化生成醚鍵，硫酸二甲酯的投料量與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料比在（1.3～1.4）∶1反應(yīng)效果最好，若繼續(xù)增大硫酸二甲酯的用量，產(chǎn)率并無(wú)明顯提高，且會(huì)造成后處理比較麻煩。結(jié)合圖3（a）的趨勢(shì)同時(shí)考慮到硫酸二甲酯的毒性較強(qiáng)，最終確定硫酸二甲酯與2-苯亞甲基氨基-1-丙醇投料比最佳為（1.3～1.4）∶1。

2.4 反應(yīng)溫度對(duì)甲基化反應(yīng)的影響

硫酸二甲酯與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料比為1.3∶1，氫氧化鈉與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料摩爾比為2∶1，考察了不同溫度對(duì)甲基化反應(yīng)產(chǎn)率的影響。結(jié)果見(jiàn)圖3（b）。

由圖3（b）可知，甲基化產(chǎn)率隨溫度的升高先增加后減小。當(dāng)反應(yīng)溫度為15℃～20℃時(shí)，收率最高，反應(yīng)效果最好。溫度過(guò)低時(shí)，反應(yīng)的速度很慢，反應(yīng)的周期過(guò)長(zhǎng)，適度提高溫度，硫酸二甲酯的活性增強(qiáng)，與底物的甲基化反應(yīng)速率加快，產(chǎn)率提高；當(dāng)溫度為15℃～20℃時(shí)，硫酸二甲酯的活性處于較高水平，甲基化產(chǎn)率最高；若溫度繼續(xù)升高，產(chǎn)率反而降低，原因在于溫度過(guò)高時(shí)，硫酸二甲酯的分解速率增快，與底物甲基化反應(yīng)時(shí)有效活性較低。由這一變化趨勢(shì)可確定15℃～20℃為適宜的反應(yīng)溫度。

2.5 氫氧化鈉與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料摩爾比對(duì)甲基化反應(yīng)的影響

控制硫酸二甲酯與亞胺中間體的投料比為（1.3～1.4）∶1，反應(yīng)溫度15℃～20℃，考察了氫氧化鈉與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料摩爾比對(duì)甲基化反應(yīng)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見(jiàn)圖3（c）。由圖3（c）可知?dú)溲趸c與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料摩爾比為2∶1時(shí)，甲基化反應(yīng)產(chǎn)率最高，反應(yīng)效果最好。其原因在于硫酸二甲酯與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇甲基化反應(yīng)過(guò)程必須在微堿性的條件下進(jìn)行，堿性對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響較大，若堿性過(guò)強(qiáng)，硫酸二甲酯尚未與亞胺中間體充分反應(yīng)即被氫氧化鈉中和；若堿性過(guò)低，反應(yīng)不能發(fā)生。故甲基化反應(yīng)產(chǎn)率隨NaOH濃度先增加后減少，因此由這一變化趨勢(shì)選取最優(yōu)氫氧化鈉與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料摩爾比為2∶1。

2.6 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征

2.6.1 FTIR譜圖 對(duì)最終產(chǎn)物2-氨基-1-甲氧基丙烷進(jìn)行了傅里葉紅外測(cè)定，其FTIR圖如圖4（a）所示，其中：3439.93 cm-1：N-H伸縮振動(dòng)吸收峰；1573.85 cm-1：N-H彎曲振動(dòng)吸收峰在2928.88 cm-1處：飽和C-H伸縮振動(dòng)吸收峰；1462 cm-1：C-H 彎曲振動(dòng)吸收峰；1108.64 cm-1：C-O-C鍵伸縮振動(dòng)吸收峰。

圖3 （a）硫酸二甲酯與2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料比（b）反應(yīng)溫度（c）氫氧化鈉與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料摩爾比對(duì)1-甲氧基-N-苯亞甲基-2-丙胺產(chǎn)率的影響Fig.3 Effects of（a）mole ratio of dimethyl sulfate to 2-（benzylideneamino）propan-1-ol（b）reaction temperature（c）mole ratio of sodium hydroxide to intermediate 2-benzylideneamino-1-propanol on yield of 1-methoxy-N-benzylidene-2-propylamine

2.6.21H-NMR 對(duì)最終產(chǎn)物2-氨基-1-甲氧基丙烷經(jīng)1H-NMR進(jìn)行了測(cè)定，其1H-NMR譜圖見(jiàn)圖4（b）所示，其中：1H-NMR（CDCl3，TMS，400 MHz）：化學(xué)位移δ3.18～3.25（3H，-OCH3）為5號(hào)碳上3個(gè)氫原子峰；化學(xué)位移3.11～3.16（1H，-CH）為2號(hào)碳上1個(gè)氫原子峰；化學(xué)位移 2.95～2.98（2H，-CH2）為 3號(hào)碳上2個(gè)氫原子峰；化學(xué)位移1.49（2H，-NH2）為氮上 2個(gè)氫原子峰化學(xué)位移 0.87～1.12（3H，-CH3）為5號(hào)碳上3個(gè)氫原子峰。

根據(jù)FTIR及1H-NMR綜合解析確認(rèn)制得的最終產(chǎn)物即為目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基-1-甲氧基丙烷。

圖4 2-氨基-1-甲氧基丙烷：（a）紅外譜圖，（b）核磁氫譜圖Fig.4 （a）Fourier transform infrared spectrum，（b）nuclear magnetic resonance hydrogen spectrum of 2-amino-1-methoxypropane

3 結(jié) 語(yǔ)

本文提供了一種2-氨基-1-甲氧基丙烷的合成新方法：1）以2-氨基丙醇為原料，苯甲醛為氨基保護(hù)試劑，甲苯回流帶水反應(yīng)，生成中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇；2）繼續(xù)經(jīng)硫酸二甲酯進(jìn)行甲基化；3）在酸性條件下脫去保護(hù)基團(tuán)制得了2-氨基-1-甲氧基丙烷，確定了最優(yōu)反應(yīng)條件：苯甲醛與2-氨基丙醇的投料摩爾比為1.1∶1，反應(yīng)時(shí)間為4 h時(shí)，收率95.4%；對(duì)于甲基化反應(yīng)，硫酸二甲酯與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇與投料摩爾比為（1.3～1.4）∶1，氫氧化鈉與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料摩爾比為2∶1，反應(yīng)溫度為15℃～20℃時(shí)甲基化反應(yīng)收率可達(dá)98.1%；脫保護(hù)過(guò)程中，控制反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液K2CO3中和后過(guò)濾，濾液精餾處理，收集94℃～98℃餾分得2-氨基-1-甲氧基丙烷，氨基脫保護(hù)過(guò)程收率達(dá)97.0%。氣相色譜（GC）檢測(cè)最終產(chǎn)物純度為99.5%以上，以原料2-氨基丙醇計(jì)，2-氨基-1-甲氧基丙烷合成總收率為90.8%。此合成路線簡(jiǎn)潔，反應(yīng)條件溫和，三步總收率較高，且保護(hù)基苯甲醛可回收再利用，符合綠色環(huán)保的理念，具有一定的工業(yè)參考價(jià)值。