馬娜，劉遠(yuǎn)洪，梁金花，郭金濤

(濮陽市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 濮陽 457000)

血管性癡呆是指由缺血性腦卒中、出血性腦卒中及其他腦血管疾病導(dǎo)致的記憶、認(rèn)知和行為等功能障礙，與腦組織缺血缺氧狀態(tài)有關(guān)，可發(fā)生于腦血管病變后3－6個月之內(nèi)，病程呈波動性或階梯樣加重，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]，早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)有助于延緩病程進(jìn)展，改善患者的生活質(zhì)量。實驗室指標(biāo)可靈敏地反映機(jī)體某些病變的發(fā)生，這種變化往往先于臨床癥狀的出現(xiàn)。因此，尋找血管性癡呆的實驗室指標(biāo)有利于早期發(fā)現(xiàn)病情[2]。本研究觀察了血管性癡呆患者血清胰島素樣生長因子－1（insulin－like growth factor 1，IGF－1）、 相關(guān)磷脂酶 A2 （lipoprotein－associated phospholipase A2，Lp－PLA2）、NOD 樣受體家族蛋白 3（NOD－like recptor protein 3，NLRP3）水平變化，并分析其臨床意義，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1．1 患者一般資料 選取 2016年 2月－2017年5月在我院接受治療的血管性癡呆患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡≥65周歲；⑵符合血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑶患者家屬知情同意；排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴臨床資料不全者；⑵存在慢性精神分裂或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；⑶合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)共納入研究對象40例，其中男22例，女 18 例，年齡 65～85 歲，平均 74．13±3．58 歲，病程 4－11 年，平均 6．28±1．65 年，合并高血壓者 8例，合并高血糖者5例，合并高血脂者7例，BMI：22．23±2．04kg/m2；對照組納入排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥65周歲，無認(rèn)知功能障礙者。共納入40例，男21例，女 19 例，年齡 66～85 歲，平均 74．15±3．47 歲，合并高血壓者7例，合并高血糖者7例，合并高血脂者8 例，BMI：22．25±2．07kg/m2。 兩組患者的一般資料比較無差別，具有可比性。本項研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會評審?fù)ㄟ^，且所有患者家屬均知情同意。

1．2 方法 選取2016年2月－2017年5月在我院接受治療的血管性癡呆患者為研究對象，同時選取在我院接受檢查的非老年癡呆患者為對照。抽取空腹靜脈血，3000r/min離心10min，取上層血清置于－80℃冰箱保持待測。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測 IGF－1、Lp－PLA2、NLRP3、CRP、IL－6和 TNF－α。 IGF－1、CRP、IL－6 和 TNF－α 試劑盒均為南京建成生物工程研究所產(chǎn)品。Lp－PLA2、NLRP3試劑盒均為天津康爾克生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品。嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作，吸光度值采用荷蘭anthos2010酶標(biāo)儀測定。

1．3 評價指標(biāo) 觀察兩組研究對象血清IGF－1、Lp－PLA2、NLRP3水平、認(rèn)知功能和細(xì)胞因子水平的差異，分析血管性癡呆患者血清IGF－1、Lp－PLA2、NLRP3水平與認(rèn)知功能和細(xì)胞因子水平的相關(guān)性。認(rèn)知功能的評定采用簡易精神狀態(tài)評定量表（MMSE），該量表包括定向力、瞬時記憶和注意力等6個子項，總分30分，得分越高表明認(rèn)知功能越好。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)錄入后，采用SPSS 11．5軟件進(jìn)行分析。計數(shù)和計量資料分別采用例和均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩組患者 IGF－1、Lp－PLA2、NLRP3 水平、認(rèn)知功能和細(xì)胞因子水平的比較采用t檢驗進(jìn)行分析，采用Pearson相關(guān)分析法分析血管性癡呆患者血清 IGF－1、Lp－PLA2、NLRP3 水平與認(rèn)知功能和細(xì)胞因子水平的相關(guān)性。P＜0．05：差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組研究對象 IGF－1、Lp－PLA2、NLRP3 水平的比較 表1顯示，血管性癡呆組患者的IGF－1、Lp－PLA2水平和NLRP3相對表達(dá)量均高于對照組（t=－13．485、－37．147、－33．415，P＜0．001）。

表1 兩組研究對象IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3水平的比較

2．2 兩組研究對象認(rèn)知水平的比較 表2顯示，血管性癡呆組患者的定向力、瞬時記憶等維度和MMSE 總 分 均 低 于 對 照 組 （t=12．822、21．082、30．072、44．616、8．033、27．940、38．891，P＜0．001）。

2．3 兩組研究對象TNF－α等炎癥因子水平的比較表3顯示，血管性癡呆組患者的 CRP、IL－6和TNF－α 水平高于對照組 （t=－28．172、－17．659、－45．526，P＜0．001）。

2．4 血管性癡呆患者血清 IGF－1、Lp－PLA2、NL-RP3與認(rèn)知功能和細(xì)胞因子的相關(guān)性 表4顯示，血管性癡呆患者血清 IGF－1、Lp－PLA2、NLRP3 水平與認(rèn)知功能負(fù)相關(guān)，與CRP、IL－6和TNF－α細(xì)胞因子水平正相關(guān)。

表2 兩組研究對象認(rèn)知功能的比較

表3 兩組患者TNF-α等炎癥因子水平的比較

3 討論

血管性癡呆是由腦組織缺血、缺氧導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙、行為異常，多發(fā)生于腦血管病變后3－6個月之內(nèi)[3]。近年來腦血管疾病的發(fā)病率逐年遞增，血管性癡呆的發(fā)生率也隨之升高，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量，也給社會醫(yī)療資源造成沉重的負(fù)擔(dān)，已引起臨床的高度重視[4]。目前的臨床研究對于血管性癡呆并無特效治療方法，僅在癡呆癥狀出現(xiàn)后采取營養(yǎng)神經(jīng)、改善記憶等對癥治療，但治療效果并不十分理想，最終可能導(dǎo)致腦功能全面衰退、認(rèn)知功能下降甚至喪失[5]。本研究結(jié)果也證實，血管性癡呆組患者的定向力、瞬時記憶等維度和MMSE總分均低于非癡呆患者。

對于血管性癡呆患者而言，早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)有助于延緩病程進(jìn)展。實驗室指標(biāo)的變化往往先于臨床癥狀的出現(xiàn)，可靈敏地反映機(jī)體病變的發(fā)生[6]。由于引起血管性癡呆的主要病因是腦血管疾病導(dǎo)致的局部缺血缺氧，因此血管相關(guān)性因子可能在血管性癡呆的病程進(jìn)展中發(fā)揮著重要的作用[7]。IGF-1主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞中，作為一種細(xì)胞因子參與免疫細(xì)胞的增殖、分化，在腦動脈粥樣硬化斑塊的形成、破裂過程中發(fā)揮著重要的作用[8]。當(dāng)腦動脈粥樣硬化斑塊破裂后可形成血栓，引起腦血管阻塞，加重局部微循環(huán)障礙而引起血管性癡呆[9]。目前臨床上多采用IGF-1作為血管性癡呆的早期評估指標(biāo)，但由于動脈粥樣硬化也可引起IGF-1指標(biāo)升高，因此IGF-1單獨作為血管性癡呆的評估指標(biāo)效果較差。臨床上一直致力于尋找新的實驗室指標(biāo)。

表4 血管性癡呆患者血清IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3與認(rèn)知功能和細(xì)胞因子的相關(guān)性

Lp-PLA2是一種絲氨酸脂酶，屬于磷脂酶A2超家族成員，其活性成分包括絲氨酸、組氨酸和天冬氨酸等，主要由巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞合成和分泌[10]。血漿中的Lp-PLA2以與脂蛋白顆粒復(fù)合物的形式存在，當(dāng)腦組織發(fā)生缺血缺氧性病變后引起機(jī)體微炎癥狀態(tài)，Lp-PLA2可水解氧化型低密度脂蛋白，產(chǎn)生氧化型游離脂肪酸、溶血卵磷脂等促炎介質(zhì)，刺激單核-巨噬細(xì)胞進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞，而凋亡的的泡沫細(xì)胞聚集形成動脈粥樣硬化性斑塊，導(dǎo)致血栓形成[11]。Lp-PLA2還可促進(jìn)細(xì)胞因子、蛋白酶釋放，降解斑塊纖維帽的膠原基質(zhì)，促使斑塊破裂，引起腦卒中，加重腦組織局部微循環(huán)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致血管性癡呆的發(fā)生[12]。

NLRP3是人體10號染色體1q44上的NLRP3基因編碼的蛋白質(zhì)，與凋亡相關(guān)微粒蛋白、半胱天冬酶共同組成NLRP3炎癥小體，能活化促炎蛋白酶，激活CRP、IL-6和TNF-α等多種炎癥細(xì)胞因子，與機(jī)體的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[13，14]。其中TNF-α可激活T淋巴細(xì)胞，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答而加重局部炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡[15]。

本研究檢測了神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)性因子發(fā)現(xiàn)，血管性癡呆組患者的IGF-1、Lp-PLA2水平和NLRP3相對表達(dá)量均高于非癡呆患者；CRP、IL-6和TNF-α水平高于非癡呆患者。這一結(jié)果提示，血管性癡呆患者體內(nèi)存在著微炎癥狀態(tài)，腦組織局部存在缺血缺氧性改變和微循環(huán)障礙。通過檢測血清 IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3、CRP、IL-6 和 TNF-α水平有助于正確識別和診斷血管性癡呆。

相關(guān)性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血管性癡呆患者血清IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3水平與認(rèn)知功能負(fù)相關(guān)，與CRP、IL-6和TNF-α細(xì)胞因子水平正相關(guān)。這一結(jié)果提示，血管性癡呆患者血清IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3水平有關(guān)，表示患者認(rèn)知功能越差，機(jī)體微炎癥狀態(tài)越嚴(yán)重。在今后的臨床工作中，可將血清IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3水平作為評估血管性癡呆患者病情嚴(yán)重程度的輔助指標(biāo)。

綜上所述，血管性癡呆患者血清IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3水平較高，且與認(rèn)知功能和細(xì)胞因子水平密切相關(guān)。