甄妙平 張民樂 張淑芬

江門恩平市人民醫(yī)院（廣東江門 529400）

子癇前期是妊娠期特發(fā)的疾病。SIBAI等［1］報道子癇前期的發(fā)病率為6%～8%，系導(dǎo)致孕產(chǎn)婦病死率升高的主要原因［2］，產(chǎn)后出血是子癇前期患者的嚴重并發(fā)癥，其發(fā)病率占分娩總數(shù)2%～3%［3］。如何準確預(yù)測產(chǎn)后出血量，并加以針對性的預(yù)防是學(xué)界一直以來致力于研究的方向，但截至目前仍進展不大，沒有找到一種預(yù)測價值高的指標。D?二聚體是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下光解產(chǎn)生的一種特異性產(chǎn)物，是診斷體內(nèi)高凝至繼發(fā)性高纖溶的特異和敏感檢測指標［4］，其含量增高，反映繼發(fā)性纖溶活性的增強。D?二聚體的出現(xiàn)，直接表明體內(nèi)有血栓形成，又有纖維蛋白溶解過程［5］。近年來，盡管對子癇前期患者血漿D?二聚體水平的研究不少，但使用前瞻性的方法，通過對患者血漿D?二聚體進行定量檢測，計量其產(chǎn)后失血量，對子癇前期患者產(chǎn)后出血的風(fēng)險進行預(yù)測的研究較少。妊娠婦女往往處于高凝狀態(tài)，各種因素作用下誘發(fā)子癇前期，異常的高凝狀態(tài)可繼發(fā)血栓的清除，而使體內(nèi)D?二聚體明顯增高，由于凝血因子的大量消耗，影響了產(chǎn)后凝血功能，從而大大增加了產(chǎn)后出血的風(fēng)險。國內(nèi)外相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)子癇前期患者血漿D?二聚體水平明顯高于正常孕婦，提示D?二聚體與子癇、凝血功能可能有相關(guān)性，但對其并無定量研究。本研究采用前瞻性的研究方法，擬定量檢測子癇前期患者血漿D?二聚體含量，準確計量其產(chǎn)后失血量，并進行分析，為預(yù)測子癇前期患者產(chǎn)后出血提供科學(xué)、實用、可靠的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用前瞻性的方法，選取2015年5月至2017年5月在本院住院的孕晚期子癇前期患者作為研究對象，共80例。平均年齡（27.78±3.41）歲，孕周36～41周，按人民衛(wèi)生出版社婦產(chǎn)科學(xué)（第8版）疾病診斷標準［6］，分為重度子癇前期組（n=40），輕度子癇前期組（n=40）。具體診斷標準如下：（1）輕度子癇前期：①收縮壓≥140 mmHg，和（或）舒張壓≥90 mmHg，尿蛋白尿≥300 mg/24 h或隨機蛋白尿檢測為陽性；（2）重度子癇前期：①收縮壓≥160 mmHg和（或）舒張壓≥110 mmHg；尿蛋白≥5 000 mg/24 h或隨機蛋白尿檢測為強陽性；②腦神經(jīng)癥狀持續(xù)存在并加重；③持續(xù)上腹部疼痛；④血清AST顯著升高，Cr＞106 μmol/L；⑤可同時出現(xiàn)低蛋白血癥、胸腔或腹腔積液，心力衰竭、肺水腫；羊水過少；血液系統(tǒng)指標異常等表現(xiàn)。同時選取同期住院并行剖宮產(chǎn)的晚孕期婦女為對照組（n=40），平均年齡（27.58±3.24）歲，孕周36～41周。納入標準：（1）所有患者均行剖宮產(chǎn)；（2）符合上述診斷標準；（3）既往無肝腎功能不全、腫瘤、血液系統(tǒng)、心腦血管、呼吸、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能異常史；（4）近3個月內(nèi)無感染、創(chuàng)傷、手術(shù)史。排除標準：（1）1個月內(nèi)有抗凝藥物服用或注射史；（2）其他原因?qū)е碌牟荒芗{入研究者。三組一般資料經(jīng)統(tǒng)計分析后，符合正態(tài)分布，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法三組研究對象分別于剖腹產(chǎn)術(shù)前1 d空腹抽取肘靜脈血2 mL，放于有枸櫞酸鈉的抗凝管中，3 000 r/min離心10 min，分離并收集血漿500 μL，保存在試管中，采用免疫比濁法測定D?二聚體含量，診斷標準參考值：0～0.55 mg/L，＞0.55 mg/L為異常［7］。試劑盒由日本Syxmex公司提供，凝血儀為CA6000。產(chǎn)后失血量采用收集法，面積法和稱重法嚴格計量。用吸引器收集術(shù)中出血量于有刻度的收集瓶內(nèi)，測量紗布滲透不滴血，以10 cm×10 cm為10 mL計算失血量，產(chǎn)后24 h出血采用產(chǎn)婦紙收集，用稱重法計算失血量，最后累計24 h出血量。＜500 mL為輕度失血，＞500而＜1 000 mL為中度失血，＞ 1 000 mL為重度失血［8］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析，可信區(qū)間（CI）可信度視為95%，計量資料以x±s表示，組間比較用t檢驗或單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。出血量和D?二聚體水平的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析。產(chǎn)后出血診斷效率分析與評價采用ROC曲線。當不同切割點的靈敏度與特異度線相交時，即為臨床診斷的最佳陽性臨界值。

2 結(jié)果

2.1 三組血清D?二聚體含量和產(chǎn)后出血量比較重度子癇前期組血清D?二聚體含量高于輕度子癇前期組，而輕度組又明顯高于正常對照組（P＜0.05），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 三組血清D-二聚體含量比較Tab.1 Comparison of serum D?dimer levels in the three groups ± s

表1 三組血清D-二聚體含量比較Tab.1 Comparison of serum D?dimer levels in the three groups ± s

注：#，正常組和輕度組對比，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=25.156，P=0.000）；*，輕度組與重度組相比，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=48.145，P=0.000）；※，正常組與重度組相比，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=75.629，P=0.000）；＆，正常組和輕度組對比，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=61.851，P=0.000）；◎，輕度組與重度組相比，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=64.201，P=0.000）；$，正常組與重度組相比，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=120.733，P=0.000）

組別正常對照組輕度子癇前期組重度子癇前期組F值P值例數(shù)40 40 40 D?二聚體（μg/mL）（1）107.12±11.02#180.26±14.72*354.22±17.48※2.330 0.001產(chǎn)后出血量（mL）（2）244.13±20.26＆627.33±33.54◎1 206.62±46.17$F值（2）4.292 P值0.000

2.2 血清D?二聚體含量與產(chǎn)后出血量的相關(guān)性分析子癇前期患者產(chǎn)后出血量隨血清D?二聚體含量隨著子癇嚴重度增加而增加，二者呈顯著正相關(guān)（r=0.916）。見圖1。

2.2 產(chǎn)前D?二聚體檢測對妊娠子癇前期孕產(chǎn)婦產(chǎn)后出血的預(yù)測意義見圖2。圖2為ROC曲線，曲線下面積為0.775 4，95%CI為 0.693 5～0.880 2。對應(yīng)的最佳切割點為D?二聚體取值：893.55 mg/mL。

3 討論

圖1 血清D?二聚體含量與產(chǎn)后出血量的相關(guān)性Fig.1 Correlation of serum D?dimer content with postpartum hemorrhage

圖2 D?二聚體檢測對妊娠子癇前期孕產(chǎn)婦產(chǎn)后出血的ROC曲線Fig.2 ROC curve of D?dimer for prenatal and postpartum hemorrhage in preeclampsia

子癇前期是一種妊娠與血壓升高并存的妊娠期并發(fā)癥，是妊娠期特發(fā)的疾病。目前對子癇前期病因的研究尚不深入，也不確切。但越來越多的研究均表明，子癇前期與內(nèi)皮細胞損傷、炎癥反應(yīng)和凝血功能異常關(guān)系密切［9］。正常生理狀態(tài)下孕婦血液中凝血和抗凝系統(tǒng)處于動態(tài)平衡之中，而在妊娠高血壓及子癇前期患者中，由于血液粘滯度、血流動力學(xué)的變化，凝血與抗凝系統(tǒng)的動態(tài)平衡遭到破壞，使凝血系統(tǒng)功能發(fā)生異常，從而導(dǎo)致產(chǎn)后大出血，嚴重時危及生命。研究發(fā)現(xiàn)D?二聚體是能準確反映凝血酶以及纖溶酶形成的重要指標［10］。與PLT、Hb、Fbg等常用指標相比，D?二聚體對繼發(fā)性纖溶亢進的敏感性更高。D?二聚體最早應(yīng)用于DIC的診斷中，DIC患者呈現(xiàn)血液高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進，繼而推廣到臨床診斷其他疾病中。

本研究結(jié)果提示，產(chǎn)前1 d行D?二聚體檢測表明，正常組、輕度子癇前期和重度子癇前期組D?二聚體水平逐漸升高，而從產(chǎn)后出血量的統(tǒng)計中也發(fā)現(xiàn)，其隨子癇嚴重程度的升高而逐漸加重，兩者呈正相關(guān)關(guān)系。研究結(jié)果表明子癇嚴重度越高，越容易出現(xiàn)小血管痙攣、血管內(nèi)皮細胞損傷、局部缺血等情況，從而導(dǎo)致產(chǎn)后凝血系統(tǒng)功能障礙，刺激繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致大出血［11］。同時，子癇前期患者生理功能異于常人，胎盤缺血、缺氧、炎癥反應(yīng)，滋養(yǎng)細胞異常侵蝕等較易出現(xiàn)，導(dǎo)致毛細血管內(nèi)皮細胞損傷，全身及胎盤毛細血管通透性增高，微血栓形成，血液處于高凝及纖溶亢進狀態(tài)，導(dǎo)致D?二聚體升高，因此D?二聚體可作為判斷子癇前期病情嚴重程度的重要依據(jù)之一。本研究結(jié)果提示，妊娠期子癇級別與D?二聚體水平呈正相關(guān)關(guān)系，而D?二聚體和產(chǎn)后出血量也呈正相關(guān)關(guān)系，據(jù)此可以認為D?二聚體、子癇程度和產(chǎn)后出血量三者具有一定的正相關(guān)關(guān)系。Pinheiro MB采用Meta分析［12］研究D?二聚體在子前期患者中的表達，發(fā)現(xiàn)其水平明顯升高，且與妊娠時期具有正相關(guān)，妊娠越到晚期水平越高。這與本研究結(jié)果有相似之處。為了進一步驗證診斷結(jié)果的可信性，本研究同時采用ROC曲線考察診斷的效能。ROC曲線的優(yōu)點在于，其準確性不受檢查群體發(fā)病率的影響，且ROC曲線不固定分類界值，允許中間狀態(tài)存在，使用截斷點確定臨界值更符合臨床流行病學(xué)研究要求，因此其結(jié)論更為真實可靠［13?14］。這是本研究的另一創(chuàng)新之處。此外，目前臨床研究中明確D?二聚體截斷值的文獻甚少。本研究得出D?二聚體值（893.55 mg/mL）作為預(yù)測子癇前期產(chǎn)婦產(chǎn)后出血的最佳臨界值，此時95%CI可達0.693 5～0.880 2。這表明臨床在術(shù)前1 d內(nèi)檢測D?二聚體定量值，可較好地評估患者血栓前狀態(tài)與繼發(fā)性纖溶亢進，預(yù)測孕婦產(chǎn)后出血的風(fēng)險，對臨床具有重要的指導(dǎo)意義［15?16］。但本研究只采用D?二聚體作為檢測指標，顯得較為單一，還需要大力提升實驗室檢測能力；再者由于本研究納入對象例數(shù)有限，還需要大樣本多中心數(shù)據(jù)以對實驗結(jié)果進行進一步的論證與支持。這是本研究的不足，也是下一步的工作方向。

綜上所述，產(chǎn)前血清D?二聚體含量檢測對預(yù)測子癇前期患者產(chǎn)后出血具有重要的診斷價值，其靈敏度和特異度均較高。產(chǎn)前通過血清D?二聚體的檢測，能有效指導(dǎo)臨床對產(chǎn)后出血風(fēng)險進行預(yù)測，及時采取相應(yīng)措施進行干預(yù)治療，從而降低產(chǎn)后出血的發(fā)生，降低孕產(chǎn)婦的病死率。