高曲文 黎振聲 王欣璐 林健 郭曉緋 歐陽(yáng)習(xí) 齊自娟彭凱潤(rùn) 王偉，3

廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院1癲癇科，2核醫(yī)學(xué)科PET/CT中心（廣州 510010）；3中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科（廣州 510120）

約1/4～1/3的癲癇患者對(duì)藥物反應(yīng)不佳而被稱為藥物抗性癲癇。癲癇手術(shù)對(duì)這類患者有可能完全控制其發(fā)作。在常用的術(shù)前評(píng)估方法中，發(fā)作間期腦PET/CT漸受重視［1］。在評(píng)估中，筆者發(fā)現(xiàn)許多患者雙側(cè)小腦半球發(fā)作間期PET/CT代謝不對(duì)稱且代謝低的一側(cè)位于致癇灶對(duì)側(cè)。為明確一側(cè)小腦相對(duì)低代謝是否具有致癇灶定側(cè)價(jià)值，筆者進(jìn)行了以下研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象收集2013年6月至2015年12月間經(jīng)我科確診為藥物抗性癲癇、曾行腦PET/CT檢查、接受病灶切除、術(shù)后隨訪1年以上且療效達(dá)到Engel 1級(jí)的患者。共入組患者44例，其中6例患者進(jìn)行了深部電極植入，存在雙側(cè)大腦半球低代謝灶者6例，男31例，右利手43個(gè)，致癇灶位于左側(cè)大腦半球者24例，位于右側(cè)者20例，術(shù)后病理示FCD 37例、節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤4例，瘢痕腦回2例，脂肪瘤1例，平均隨訪時(shí)間2.5年（1.0～4.2年），手術(shù)時(shí)平均年齡21.1歲（4.0～39.9歲）。

致癇灶定側(cè)以手術(shù)切除病灶側(cè)為準(zhǔn)?；颊咝g(shù)前評(píng)估及手術(shù)均經(jīng)患者本人或監(jiān)護(hù)人簽字同意。術(shù)前評(píng)估流程主要包括：（1）詳實(shí)的病史詢問(wèn)；（2）神經(jīng)系統(tǒng)查體；（3）長(zhǎng)時(shí)間視頻腦電圖監(jiān)測(cè)并至少監(jiān)測(cè)到一次癇性發(fā)作；（4）頭顱MR檢查，包括T1、T2及Flair成像；（5）發(fā)作間期腦PET/CT。如非侵入性檢查尚不能明確致癇灶則在得到患者或監(jiān)護(hù)人同意后行深部電極植入進(jìn)行立體腦電圖檢查。

采取裁剪式術(shù)式切除致癇灶，手術(shù)標(biāo)本送病理科進(jìn)行常規(guī)組織學(xué)及免疫組化檢查，由有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)病理學(xué)專家閱片并給出病理診斷。局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良的分類參照國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟2011年的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行［2］。腦腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類［3］。

1.2 檢查方法PET/CT檢查：顯像儀器采用德國(guó)Siemens公司生產(chǎn)的Biograph 16 HR PET?CT掃描儀。48 h以內(nèi)無(wú)癇性發(fā)作的受檢者空腹6 h以上，注射顯像劑前平靜休息10～15 min，平靜狀態(tài)下通過(guò)靜脈注射7.4 MBq/kg的顯像劑，在暗室靜息狀態(tài)下平臥50～60 min后行數(shù)據(jù)采集。所有圖像重建采用有序子集最大期望值迭代法，并將PET和CT圖像傳送到工作站進(jìn)行融合。

PET/CT閱讀采用目測(cè)法和感興趣區(qū)平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standardized uptake value，SUV）測(cè)量法。目測(cè)法：由2名有經(jīng)驗(yàn)的PET/CT醫(yī)師雙盲目測(cè)，連續(xù)2個(gè)以上斷面上發(fā)現(xiàn)明確下降判為異常。感興趣區(qū)SUV：先測(cè)雙側(cè)小腦半球SUV（選小腦半球相鄰兩個(gè)層面，在相對(duì)應(yīng)的皮層區(qū)各鏡面勾畫(huà)直徑0.4 cm左右的圓形區(qū)，同一位點(diǎn)包括軸位、冠狀及矢狀）。然后計(jì)算代謝性分布不對(duì)稱指數(shù)（asymmetry index，AI），AI=（I-C）/［（I+C）/2］（“I”表示致癇灶同側(cè)小腦SUV，“C”表示致癇灶對(duì)側(cè)小腦SUV）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SPSS 17.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（%）表示；計(jì)量資料以x±s表示。首先對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Kolmogorov?Smirnov檢驗(yàn)，對(duì)符合正態(tài)分布的采用一個(gè)樣本的t檢驗(yàn)。假設(shè)（a）：雙側(cè)小腦平均攝取值大致相等，即雙側(cè)小腦代謝性分布不對(duì)稱指數(shù)為0，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

目測(cè)法顯示在44例患者中，雙側(cè)小腦半球代謝大致對(duì)稱者占61.4%（27/44），致癇灶對(duì)側(cè)小腦半球代謝較另一側(cè)低者占38.6%（17/44）。見(jiàn)表1、圖1。另外，38例患者PET/CT顯示致癇灶同側(cè)大腦半球低代謝，即本研究中PET/CT的定側(cè)價(jià)值為86.4%（38/44），6例患者示雙側(cè)大腦半球低代謝，其中3例致癇灶對(duì)側(cè)小腦半球代謝較另一側(cè)更低，3例雙側(cè)小腦半球代謝大致對(duì)稱（圖2）。以一側(cè)小腦PET/CT低代謝為定側(cè)依據(jù)，則定對(duì)側(cè)大腦半球?yàn)橹掳B灶的敏感性為38.6%（17/44），特異性為100%。加上小腦的定側(cè)價(jià)值，則PET/CT總的致癇灶定側(cè)價(jià)值可由86.4%提高到93.2%（41/44）。Kolmogorov?Smirnov檢驗(yàn)顯示所有患者雙側(cè)小腦AI符合正態(tài)分布（P＞0.05）。AI=0.034± 0.070，假設(shè)（a）：雙側(cè)小腦半球代謝對(duì)稱，即AI=0。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示致癇灶同側(cè)小腦半球代謝較致癇灶對(duì)側(cè)小腦代謝高（x＞0），且雙側(cè)小腦半球AI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）。

表1 目測(cè)法示雙側(cè)小腦半球代謝情況Tab.1 Detection of hypometabolism in cerebellum by visual evaluation 例

3 討論

小腦與癲癇關(guān)系頗為密切。首先，小腦通過(guò)以Purkinje細(xì)胞為核心的微環(huán)路對(duì)大腦皮質(zhì)的癇性活動(dòng)起抑制作用［4］。其次，癲癇患者可能出現(xiàn)小腦萎縮且萎縮程度與sGTCS發(fā)作總次數(shù)及頻率有關(guān)［5］。另外，癲癇患者還可出現(xiàn)小腦血流灌注及代謝改變［6］。但有關(guān)發(fā)作間期PET/CT小腦低代謝在癲癇術(shù)前評(píng)估中定側(cè)價(jià)值的研究目前國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)報(bào)導(dǎo)，國(guó)外這方面的研究也很少。

圖1 一側(cè)小腦半球低代謝定側(cè)實(shí)例Fig.1 A case indicating unilateral cerebellum hypometablism lateralizing the epileptogenic zone

圖2 雙側(cè)大腦皮質(zhì)低代謝患者一側(cè)小腦低代謝的定側(cè)實(shí)例Fig.2 A case with bilateral cerebral hypometablism indicating unilateral cerebellum hypometablism lateralizing the epileptogenic zone

本研究表明致癇灶對(duì)側(cè)小腦半球代謝較同側(cè)小腦半球更低，尤其當(dāng)致癇灶位于左側(cè)時(shí)更明顯。如果以一側(cè)小腦發(fā)作間期PET/CT低代謝判定對(duì)側(cè)大腦皮質(zhì)為致癇灶的話，其敏感性約40%，特異性100%，可將PET/CT總的定側(cè)價(jià)值提高約6.8%。1996年SQVIC等將48個(gè)部分性發(fā)作的癲癇患者分為3組，組1為發(fā)作起始及代謝降低均位于顳葉內(nèi)側(cè)者，組2為發(fā)作起始于顳葉內(nèi)側(cè)并迅速擴(kuò)散至同側(cè)額葉者，組3為額葉起始且額葉低代謝者，結(jié)果顯示組1雙側(cè)小腦半球發(fā)作間期PET/CT代謝無(wú)明顯差異，組2及組3顯示致癇灶對(duì)側(cè)小腦半球代謝更低。與本研究的結(jié)果出現(xiàn)差異的原因可能是多方面的，如定位致癇灶的方法差異、不同部位致癇灶及不同病理類型的患者構(gòu)成比例及是否分亞組等。一側(cè)大腦病變，對(duì)側(cè)小腦出現(xiàn)低代謝或低灌注的現(xiàn)象于1947年首次被MONAKOW稱為交叉性小腦失聯(lián)（crossed cerebellar diaschisis，CCD）。CCD可見(jiàn)于腦梗死［7-8］、腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤或腦轉(zhuǎn)移瘤［8］、癲癇［6，9-10］、Rasmussen氏腦炎［11］等多種情況。可能因?yàn)槭チ藢?duì)側(cè)大腦皮質(zhì)-橋-小腦的興奮性神經(jīng)傳入從而使該側(cè)小腦出現(xiàn)代謝下降、灌注減少［6］。多數(shù)CCD是短暫的，但如果低灌注持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)也可能是持續(xù)性的［12］，而腦血管病患者其CCD可長(zhǎng)達(dá)20年以上［13］。由于本組患者右利手占97.8%（43/44），可能絕大部分以左側(cè)大腦半球?yàn)閮?yōu)勢(shì)半球，而小腦廣泛參與了言語(yǔ)、語(yǔ)言工作記憶等過(guò)程［14］，優(yōu)勢(shì)側(cè)大腦半球與對(duì)側(cè)小腦可能有更多的聯(lián)系，當(dāng)致癇灶位于左側(cè)大腦半球時(shí)右側(cè)小腦可能會(huì)出現(xiàn)更明顯的CCD而表現(xiàn)出更明顯的發(fā)作間期PET/CT低代謝。

確定致癇灶的金標(biāo)準(zhǔn)是評(píng)價(jià)各種術(shù)前評(píng)估技術(shù)敏感性及特異性的前提和基礎(chǔ)。本研究以致癇灶手術(shù)切除側(cè)結(jié)合術(shù)后隨訪1年以上達(dá)到EngelⅠ級(jí)為定側(cè)金標(biāo)準(zhǔn)［15］，較PERISSINOTTI等［16］及KAR?GIOTISA等［17］的標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格，選擇更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)是為了最大程度地減少對(duì)致癇灶定側(cè)的誤判從而提高結(jié)果的可靠性。影響本研究結(jié)果的另外一個(gè)因素是PET/CT低代謝的檢測(cè)方法。目前主要有3種檢測(cè)方法：目測(cè)法、SUV法及統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖法（Statistical parametric mapping，SPM）。目測(cè)法簡(jiǎn)單、直接，臨床上廣泛使用，但存在一定主觀性。SUV法是一種半定量法［18］，是近幾年被使用最多的方法，操作簡(jiǎn)單且在一定程度上減少了主觀性，但仍存在諸多影響SUV值的因素，如感興區(qū)形狀及面積大小等。SPM是一種基于全腦體素的分析法，由計(jì)算機(jī)自動(dòng)處理，進(jìn)一步減少人為因素的影響［19］，但操作相對(duì)復(fù)雜，一樣受不同操作平臺(tái)等因素的影響。另外，SPM的使用一般要求有年齡、性別匹配的正常對(duì)照組，因PET/CT檢查對(duì)受試者健康有一定影響，正常對(duì)照組的獲得有不小難度。最后，本研究樣本量偏少且致癇區(qū)大多位于顳葉（70.5%，31/44），而術(shù)后病理大部分為FCD（84.1%，37/44），存在一定選擇偏倚，因此，筆者期待能有更大樣本量、分組更細(xì)、包含更多病理類型并涉及更多其他腦葉的同類研究。

本研究表明在癲癇術(shù)前評(píng)估中，一側(cè)小腦發(fā)作間期不對(duì)稱性低代謝往往提示致癇灶位于對(duì)側(cè)大腦半球，如果發(fā)現(xiàn)致癇灶同側(cè)小腦半球低謝更低要警惕定側(cè)的準(zhǔn)確性。