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        伴MLL基因異常白血病的檢測及其臨床意義

        2018-08-15 05:45:56王振華戢莉王莉紅梁賾隱劉微許蔚林孫玉華歐晉平邱志祥岑溪南董玉君任漢云
        實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 2018年15期
        關(guān)鍵詞:白血病療程化療

        王振華 戢莉 王莉紅 梁賾隱 劉微 許蔚林 孫玉華 歐晉平 邱志祥 岑溪南 董玉君 任漢云

        北京大學(xué)第一醫(yī)院(北京 100034)

        混合譜系白血?。╩ixed lineage leukemia,MLL)基因位于人類染色體11q23,也被稱為KMT2A、ALL?1或HRX等[1]。野生型MLL基因編碼含3 972個(gè)氨基酸的蛋白,該蛋白與果蠅的trithorax(trx)具有同源性[2]。在急性白血病中,常發(fā)生11q23位點(diǎn)的斷裂、易位、融合、重復(fù)、缺失等異常。在2001年的世界衛(wèi)生組織(WHO)血液腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)中,將伴11q23/MLL異常的AML作為獨(dú)立的一類白血病,最新版的WHO分類中屬于“伴重現(xiàn)性基因異常的白血病”[3]。文獻(xiàn)報(bào)道MLL相關(guān)急性白血?。ˋL)大約占了嬰兒急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的80%,以及幼兒急性髓細(xì)胞白血病(AML)的35%~50%,因此,嬰幼兒成為11q23異常的第一個(gè)高發(fā)性群體[1,4]。這類異常的第二個(gè)高發(fā)性群體是藥物(如拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑)治療后所誘發(fā)的AML患者,即治療誘導(dǎo)的 AML(t?AML)[5]。此外,散發(fā)MLL相關(guān)AL約占成人ALL的5%和成人AML的5%~10%[6]。因MLL相關(guān)伴侶基因非常復(fù)雜,采用檢測方法的不同對檢測結(jié)果影響很大。在本研究中,我們回顧性分析了2013年1月到2018年1月間我院血液科收治的初發(fā)急性白血病患者的臨床資料,采用多重逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT?PCR)的方法,檢測出17例MLL相關(guān)白血病,并對其中資料完整的16例患者進(jìn)行了隨訪和分析,從而探討伴MLL基因異常白血病的臨床特點(diǎn)及意義。

        1 對象與方法

        1.1 研究對象和資料獲取研究對象為北京大學(xué)第一醫(yī)院血液科2013年1月至2018年1月收治的所有初發(fā)急性白血病患者。所有患者均符合WHO 2001年急性白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn),且有完整的FAB分型及MICM分型資料?;颊咴\斷和治療信息均取自北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床數(shù)據(jù)庫。16例患者中,生存資料完整的共7例,其余采用門診病例和電話隨訪。

        1.2 MLL基因異常檢測方法采用多重逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT?PCR)的方法檢測MLL基因異常。RT?PCR法采用上海源奇生物科技公司的試劑盒,可檢測 MLL?AF9,MLL?AF6,MLL?AF4,MLL?AF10,MLL?MLL,MLL?ELL,MLL?ENL和MLL?SEPT6融合基因。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料,采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,非正態(tài)分布采用中位數(shù)(最小值,最大值)描述,組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用百分率表示。OS等終點(diǎn)采用Kaplan?Meier進(jìn)行描述。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 患者信息2013年1月到2018年1月間我院血液科收治的初發(fā)急性白血病患者223例(其中ALL 72例,AML 151例),采用RT?PCR的方法,檢測出17例MLL相關(guān)白血病,并對其中資料完整的16患者進(jìn)行了隨訪和分析。我們這組患者中,MLL相關(guān)白血病占ALL的4.2%,AML的8.6%。

        16例患者的基本信息參見表1。其中男9例,女7例,年齡12~63歲,中位年齡32歲。疾病分類中ALL 3例,AML13例。AML患者的FAB分型結(jié)果如下:1例M1,2例M2,5例M4,4例M5,1例M6。

        2.2 MLL基因異常的類型16例患者被檢測出伴有MLL基因的融合,其中融合基因5例為MLL?AF4,2例MLL?AF6,3例MLL?AF9,1例MLL?AF6/AF10,2例 MLL?MLL,1例 MLL?ELL,1例 MLL?SEPT6。3例B?ALL患者全伴有MLL?AF4融合。16例患者的MLL異常,RT?PCR檢出15例(15/16),另外一例FISH陽性,經(jīng)轉(zhuǎn)錄組測序后發(fā)現(xiàn)為MLL?A9,因斷裂點(diǎn)不同,導(dǎo)致常規(guī)的RT?PCR陰性。

        2.3 臨床治療及結(jié)果16例伴MLL基因融合的患者均進(jìn)行了化療,常用誘導(dǎo)方案有DA(柔紅霉素/去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷),MA(米托蒽醌+阿糖胞苷),MAE(米托蒽醌+阿糖胞苷)等,2個(gè)療程化療后達(dá)到完全緩解7例,CR率僅為43.8%。

        最終多次化療后,11例患者達(dá)到CR并接受了異基因造血干細(xì)胞移植(Allo?HSCT)治療,其中7例為單倍型移植,3例為同胞全合移植,另外1例為雙份臍血移植。預(yù)處理方案為改良的Bu/Flu方案,其中1例加用了全身放療(TBI)。10例骨髓和外周血移植回輸?shù)膯蝹€(gè)核細(xì)胞數(shù)量為(8.92±1.93)× 108/kg,CD34+細(xì)胞數(shù)為(6.79 ± 3.07)× 106/kg。WBC中位植活時(shí)間為12(10~ 22)d,1例患者血小板未植活,其余10例中位植活時(shí)間為16(7~67)d。急性移植物抗宿主病(aGVHD)的發(fā)生率為72.7%(8/11),大部分為Ⅰ度,Ⅱ~Ⅳ度GVHD發(fā)生率僅為18.2%(2/11)。

        未進(jìn)行HSCT的5例患者中,有4例患者持續(xù)未達(dá)緩解,最終因感染或出血死亡。11例移植患者中有5例移植后復(fù)發(fā),包括1例中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)白血病的復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)的患者均于復(fù)發(fā)后1~4個(gè)月內(nèi)死亡。

        2.4 患者隨訪16例患者均有隨訪資料。中位隨訪時(shí)間17個(gè)月(4~51個(gè)月)。隨訪期間9例患者死亡。未進(jìn)行HSCT的5例患者中,有4例患者持續(xù)未達(dá)緩解,最終因感染或出血死亡。11例移植患者中有5例移植后復(fù)發(fā),包括1例中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)白血病的復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)的患者均于復(fù)發(fā)后1~4個(gè)月內(nèi)死亡。

        伴MLL融合基因的16例患者,生存分析結(jié)果見圖1,顯示這組患者的3年總生存率(OS)僅約40%,無進(jìn)展生存率(PFS)約30%。

        表1 16例MLL相關(guān)白血病患者臨床信息Tab.1 Clinical information of 16 patients with MLL?related leukemia

        圖1 16例MLL相關(guān)白血病患者的Kaplan?Meier生存曲線分析Fig.1 Kaplan?Meier survival curve analysis of 16 patients with MLL related leukemia

        3 討論

        MLL基因異常白血病因?qū)ΤR?guī)化療不敏感,易復(fù)發(fā),預(yù)后差,而備受關(guān)注。無論在兒童還是成人,ALL還是AML,MLL基因異常均是獨(dú)立的預(yù)后危險(xiǎn)因素。因此準(zhǔn)確檢測出MLL相關(guān)基因異常,進(jìn)而針對性采取異基因移植等強(qiáng)化治療措施,可能改善預(yù)后。

        MLL相關(guān)基因異常非常復(fù)雜,已有報(bào)道的伴侶基因超過100種[7],因此導(dǎo)致臨床上很容易漏診。常用的MLL基因異常檢測手段為RT?PCR和FISH。常規(guī)染色體核型分析敏感性差,價(jià)值不大;RT?PCR也有一定局限性:只能檢出部分常見的MLL基因融合,同時(shí)因引物設(shè)計(jì)問題,對于一些少見或新型斷裂點(diǎn)患者(如本文中例16),仍然會漏診。本單位所用引物只能檢出常見的幾種MLL相關(guān)融合基因,其余少見類型不能檢出。提示得出的MLL相關(guān)白血病占總AML(8.6%)和ALL(4.2%)的比例被低估。FISH檢測MLL基因斷裂有一定優(yōu)勢,其局限是不能鑒定具體的伴侶基因。因此,對于MLL基因異常白血病,最敏感的檢測方式應(yīng)該是轉(zhuǎn)錄組甚至全基因組測序。但因設(shè)備及數(shù)據(jù)分析等原因,該技術(shù)尚難以在臨床普及,現(xiàn)階段FISH和RT?PCR方法相結(jié)合,可能是比較理想的檢測手段。

        MLL相關(guān)白血病的治療是目前血液學(xué)領(lǐng)域的難點(diǎn)之一。本組患者經(jīng)2個(gè)療程誘導(dǎo)化療后達(dá)到完全緩解的只有7例,CR率僅43.8%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于非MLL相關(guān)AML和ALL的緩解率。對于伴MLL異常的白血病患者,加大化療劑量或增加療程并不能有效地改善其生存,反而會增加化療的毒性[6,8]。在本文中1例患者在進(jìn)行9個(gè)療程化療后才達(dá)CR,1例患者在4個(gè)療程化療達(dá)CR后,MLL?AF4再次轉(zhuǎn)為陽性,4例患者在化療期間始終未達(dá)緩解。16例患者的生存分析結(jié)果顯示,這組患者的3年總生存率(OS)僅約40%,無進(jìn)展生存(PFS)率約30%。因病例數(shù)較少,生存分析結(jié)果價(jià)值有限,但仍可看出MLL相關(guān)白血病的不良預(yù)后。從而提示臨床迫切需要開發(fā)靶向MLL相關(guān)基因的新型藥物,目前已有相關(guān)新藥基礎(chǔ)研究取得進(jìn)展的報(bào)道[9-11]。

        異基因造血干細(xì)胞移植對于MLL相關(guān)白血病的治療價(jià)值存在一定爭議。本文中11例進(jìn)行HSCT的患者,有5例移植后復(fù)發(fā),其余6例在繼續(xù)隨訪中。雖然本文病例數(shù)較少,隨訪時(shí)間也不夠長,但超過50%的生存,提示異基因造血干細(xì)胞移植可能改善其預(yù)后,這也與國際上對于高危白血病治療的共識一致[12-14]。當(dāng)然也存在不同的觀點(diǎn),認(rèn)為異基因移植并不能改善MLL相關(guān)白血病的預(yù)后[15]。需要進(jìn)行多中心前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)來回答這一問題。

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