杜友興，孫天孜，何 立

上海威耳化工科技有限公司，上海 200331

2-氯-5-氯甲基吡啶(CCMP)為無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)為34～35 ℃，是合成吡啶類農(nóng)藥的重要中間體。我國(guó)從1999年開(kāi)始CCMP合成的研究工作，開(kāi)發(fā)出了十幾條合成路線。從根本上說(shuō)，這些合成路線可以分為以3-甲基吡啶及其衍生物為原料的合成路線和環(huán)合路線兩大類。早期國(guó)內(nèi)大規(guī)模生產(chǎn)CCMP的工藝路線主要有3條，即3-甲基吡啶路線、嗎啉路線和芐胺路線。3-甲基吡啶路線是國(guó)內(nèi)應(yīng)用最早、技術(shù)較成熟的合成CCMP的工藝路線，該路線中的氯化反應(yīng)為自由基反應(yīng)，氯化程度難以控制，反應(yīng)副產(chǎn)物多，且難以去除[1-2]，或者原料毒性大，生產(chǎn)成本高[3]。嗎啉路線以嗎啉為原料，首先合成2-氯-5-甲基吡啶，再經(jīng)氯化得到CCMP[4-5]。該路線同樣存在氯化問(wèn)題，導(dǎo)致異構(gòu)體較多。雖然最終可以得到95%以上的CCMP，但成本偏高，只有極少數(shù)廠家采用該路線。芐胺路線以芐胺和正丁醛為原料，經(jīng)縮合、?；h(huán)合和氯化4步合成CCMP。由于芐胺價(jià)格較貴，且環(huán)合時(shí)采用三氯氧磷，會(huì)產(chǎn)生大量含磷廢水，成本較高，導(dǎo)致該工藝未得到充分開(kāi)發(fā)[6]。

目前國(guó)內(nèi)CCMP主要的合成路線是采用美國(guó)瑞利公司開(kāi)發(fā)的以環(huán)戊二烯和丙烯醛為原料的直接環(huán)合工藝[7]。該合成路線如圖1所示[8]。目前CCMP環(huán)合工藝大多采用三氯氧磷工藝。三氯氧磷工藝的反應(yīng)收率較低，且產(chǎn)生大量含磷廢水和大量固廢，故生產(chǎn)成本較高。為此筆者開(kāi)發(fā)了以三光氣(BTC)為氯化劑的環(huán)合反應(yīng)工藝。三光氣的毒性較低，使用方便，反應(yīng)條件較為溫和，并且選擇性好，淬滅用水量少，可以大幅減少?gòu)U水和廢固的產(chǎn)生量。

圖1 目前國(guó)內(nèi)CCMP主要的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

4-醛基-4-烯基戊腈(CFN)，工業(yè)級(jí)，上海威耳化工科技有限公司；氯氣，工業(yè)級(jí)，南京特種氣體廠有限公司；甲苯，工業(yè)級(jí)，鎮(zhèn)江泰諾化工有限公司；N,N-二甲基甲酰胺，工業(yè)級(jí)，常州市聚豐化工有限公司；三光氣，工業(yè)級(jí)， 連云港超帆化工有限公司；氫氧化鈉，工業(yè)品；氘代氯仿，百靈威公司。其他原料均為商業(yè)可得的國(guó)產(chǎn)工業(yè)級(jí)產(chǎn)品，未經(jīng)過(guò)處理直接使用。

HP 6890 / 5973MSD型氣相-質(zhì)譜聯(lián)用儀(EI離子源)，美國(guó)HP公司；島津GC-2014C氣相色譜儀(DB-5毛細(xì)管柱，30 m×0.25 mm×0.25 μm)，日本島津公司；Advance DMX 400型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo))，德國(guó)Bruker公司。

1.2 CCMP的合成

在2 L四口瓶中加入1 066.0 g(外標(biāo)含量81.8%，8.0 mol)CNF、533.0 g甲苯和525.6 g(7.2 mol)DMF，開(kāi)動(dòng)攪拌，在-5～5 ℃下通氯氣。反應(yīng)結(jié)束后N2吹掃1 h，得到淺黃色的2-氯-2-氯甲基-4-氰基丁醛(CCC)甲苯溶液。

另取2 L四口瓶，加入830.9 g(2.8 mol)BTC及1 661.8 g甲苯，攪拌得到淺黃色的BTC甲苯溶液。

在5 L四口瓶中加入CCC的甲苯溶液和10.0 g SW-3催化劑，加熱至90 ℃，滴加BTC的甲苯溶液。反應(yīng)結(jié)束后滴加384.0 g 50%的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)體系的pH至7～8，過(guò)濾，濾液分層，有機(jī)相測(cè)定CCMP的外標(biāo)含量(收率86.2%)。有機(jī)相減壓脫溶(回收溶劑套用)，短蒸，精餾(真空度600 Pa)，收集106.0～108.0 ℃餾分，冷卻至室溫后得到1 036.8 g無(wú)色至淺黃色固體(CCMP)，收率80.0%(氣相色譜純度99.2%，外標(biāo)含量96.8%)。沸點(diǎn)106.0～108.0 ℃(600 Pa)，文獻(xiàn)值為100～105 ℃(400 Pa)；1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ：4.64 (s，2H)，7.21(dd，1H)，7.86(dd，1H)，8.53(s，1H)；13C NMR(CDCl3，300 MHz)δ：46.2，123.5，131.4，138.4，149.6，150.4；GC-MS，m/z(%)：160.98(100)，162.98(63.9)，164.97(10.2)。

2 結(jié)果與討論

2.1 CCMP的合成反應(yīng)機(jī)理

CCMP合成的環(huán)合反應(yīng)機(jī)理未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，根據(jù)原料和產(chǎn)物分析，再結(jié)合有機(jī)反應(yīng)的基本原理，推測(cè)環(huán)合反應(yīng)可能的反應(yīng)機(jī)理如圖2所示。首先DMF和BTC反應(yīng)得到Vilsmeier鹽(Ⅰ)，Vilsmeier鹽與CCC的碳氮三鍵加成生成中間體(Ⅱ)，發(fā)生亞胺-烯胺互變異構(gòu)，然后在一定溫度下脫去一分子氯化氫和一分子DMF，得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物(Ⅲ)，關(guān)環(huán)產(chǎn)物再脫去一分子氯化氫得到CCMP。合成反應(yīng)方程式如圖3所示。

圖2 CCMP環(huán)合反應(yīng)機(jī)理

圖3 CCMP合成反應(yīng)式

2.2 CCMP合成反應(yīng)工藝條件優(yōu)化

環(huán)合反應(yīng)是影響CCMP成品成本和質(zhì)量的關(guān)鍵步驟之一。根據(jù)反應(yīng)機(jī)理，結(jié)合氣相色譜中控分析，判斷生成中間體Ⅰ和中間體Ⅱ、烯胺重排以及脫去氯化氫生成CCMP等步驟的反應(yīng)活化能較低，為快反應(yīng)，而環(huán)合生成中間體Ⅲ步驟的活化能較高，為慢反應(yīng)，且烯胺中間體穩(wěn)定性較差，整個(gè)反應(yīng)過(guò)程受反應(yīng)溫度、物料滴加時(shí)間、投料比、投料方式等因素的影響。通過(guò)實(shí)驗(yàn)考察以上幾個(gè)因素對(duì)環(huán)合反應(yīng)收率的影響，采用單因素實(shí)驗(yàn)和正交實(shí)驗(yàn)得到適宜的反應(yīng)條件。通過(guò)氣相色譜分析確定反應(yīng)進(jìn)程和產(chǎn)品含量，通過(guò)高壓液相色譜測(cè)定反應(yīng)液的外標(biāo)含量，進(jìn)而計(jì)算反應(yīng)收率。

2.2.1單因素實(shí)驗(yàn)

為了更好地考察各種反應(yīng)條件對(duì)環(huán)合反應(yīng)收率的影響，首先對(duì)物料滴加時(shí)間、反應(yīng)溫度、DMF用量、BTC用量等因素進(jìn)行了單因素實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)圖4～圖7。

圖4 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

圖5 物料滴加時(shí)間對(duì)收率的影響

圖6 DMF用量對(duì)收率的影響

圖7 BTC用量對(duì)收率的影響

從圖4可看出，隨著反應(yīng)溫度的升高，產(chǎn)品收率逐漸增加，當(dāng)反應(yīng)溫度為90 ℃時(shí)，收率達(dá)到最高，繼續(xù)升高溫度，收率反而有所降低。原因可能是CCC在高溫下變性，且烯胺在較高溫度下不穩(wěn)定，產(chǎn)生較多的副產(chǎn)物和焦油；而當(dāng)反應(yīng)溫度過(guò)低時(shí)，雖然CCC反應(yīng)生成了中間體Ⅱ，但中間體Ⅱ未能完全關(guān)環(huán)，導(dǎo)致環(huán)合反應(yīng)進(jìn)行不徹底。因此反應(yīng)溫度選為90 ℃。

從圖5 可看出，產(chǎn)品收率隨著物料滴加時(shí)間的延長(zhǎng)而先增加，滴加時(shí)間為2 h時(shí)收率最高，表明此時(shí)反應(yīng)已經(jīng)達(dá)到平衡。減少物料滴加時(shí)間，滴加過(guò)程放熱量較大，并且反應(yīng)進(jìn)行不充分；而物料滴加時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，由于烯胺和CCMP在較高溫度下不夠穩(wěn)定，會(huì)造成副產(chǎn)物和焦油增多，收率降低。故物料滴加時(shí)間選為2 h。

從圖6可看出，產(chǎn)品收率隨DMF用量的增加而先增大，當(dāng)DMF的用量增加到一定程度時(shí)，反應(yīng)收率基本平穩(wěn)。當(dāng)n(CCC)∶n(DMF)=1∶0.9時(shí)，產(chǎn)品收率較高，為84.6%。

從圖7可看出，產(chǎn)品收率隨BTC用量的增加而先增大，當(dāng)BTC的用量增加到一定程度時(shí)，可能是由于副產(chǎn)物增加的原因，收率反而略有降低。當(dāng)n(CCC)∶n(BTC)=1∶0.35時(shí)，產(chǎn)品收率相對(duì)最高，為83.4%。

在以上實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)反應(yīng)過(guò)程中投料方式對(duì)反應(yīng)收率的影響進(jìn)行了單因素實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表1。投料方式對(duì)反應(yīng)收率的影響較大，采用滴加BTC甲苯溶液的投料方式，有利于反應(yīng)的充分進(jìn)行，反應(yīng)收率最高，為86.2%。

表1 投料方式對(duì)反應(yīng)的影響

2.2.2正交優(yōu)化實(shí)驗(yàn)

為了進(jìn)一步確定反應(yīng)的適宜條件，根據(jù)單因素實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，以反應(yīng)溫度(A)、滴加時(shí)間(B)、DMF與CCC物質(zhì)的量比(C)、BTC與CCC物質(zhì)的量比(D)為因素，以反應(yīng)收率為考察指標(biāo)，選用L9(34)表進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果與分析

續(xù)表2

各因素對(duì)環(huán)合反應(yīng)收率的影響程度依次為：A>B>C>D，較優(yōu)組合為A2B2C2D2。按照A2B2C2D2組合的實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行了3次平行實(shí)驗(yàn)，收率分別為86.1 %、86.2%、86.2%，平均收率為86.2 %。

2.3 三氯氧磷工藝和BTC工藝的數(shù)據(jù)對(duì)比

原來(lái)采用三氯氧磷工藝進(jìn)行CCMP的生產(chǎn)與現(xiàn)改用BTC工藝生產(chǎn)產(chǎn)生的廢水量、廢固量以及反應(yīng)收率如表3所示。

表3 三氯氧磷工藝和BTC工藝的對(duì)比

采用BTC工藝后，廢水和廢固量均明顯減少，并且產(chǎn)生的廢水可以實(shí)現(xiàn)部分套用，極大地減少了“三廢”的排放，且收率明顯提高，創(chuàng)造了良好的經(jīng)濟(jì)效益、環(huán)境效益以及社會(huì)效益。

3 結(jié)論

以甲苯為溶劑，BTC為氯化試劑，進(jìn)行了CCMP的合成實(shí)驗(yàn)。通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)以及正交試驗(yàn)，得到了制備CCMP適宜的工藝條件：以甲苯為溶劑， 90 ℃下滴加BTC甲苯溶液到CCC甲苯溶液中，n(CCC)∶n(BTC)∶n(DMF)為1∶0.35∶0.9，反應(yīng)時(shí)間為2 h。在此條件下反應(yīng)收率為86.2%。與三氯氧磷工藝對(duì)比，該工藝收率提高了約15%，廢水減少了80%以上，廢固減少了30%以上。