張 媚 張細(xì)六 陳志偉 熊 濤 朱燦敏

(武漢市第五醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430050)

帕金森病(PD)是一種常見的神經(jīng)變性疾病。多數(shù)患者在發(fā)病早期就存在認(rèn)知功能障礙,隨病情進(jìn)展其發(fā)生率明顯增高〔1～3〕。關(guān)于PD的認(rèn)知功能障礙發(fā)病機(jī)制尚不清楚,部分抗PD藥物可能是加速認(rèn)知功能惡化的重要因素〔4〕。目前PD患者認(rèn)知功能評定主要依賴于神經(jīng)心理學(xué)測試，但缺乏全面性和特異性，且受諸多因素影響。事件相關(guān)電位(ERP)是用于腦認(rèn)知功能常用的電生理方法之一，受主觀因素影響較小〔5〕。本研究探討早期PD患者服用多巴胺(DA)藥物后認(rèn)知功能改變的情況及其可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1研究對象 收集2014年3月至2015年3月武漢市第五醫(yī)院住院或門診初診為原發(fā)性PD患者30例，隨機(jī)選擇同意服用左旋多巴(L-dopa，主要為美多芭)17例為PD-T組，日服美多芭187.5～500.0 mg，男12例，女5例，年齡(56.75±4.23)歲，受教育年限(9.34±3.08)年；不同意服用美多芭13例為PD組，男10例，女3例，年齡(57.38±5.42)歲，受教育年限(9.76±4.23)年。選取同期我院住院或門診健康體檢者15人為對照組，男11人，女4人，年齡(55.34±6.47)歲，受教育年限(10.29±4.32)年。PD患者均符合英國PD協(xié)會腦庫制定的原發(fā)性PD診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會運(yùn)動(dòng)障礙及PD學(xué)組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且由2名主治以上醫(yī)師詳細(xì)詢問病史和神經(jīng)系統(tǒng)查體,并行頭顱磁共振成像(MRI)檢查，排除各種PD綜合征。對照組排除長期飲酒、糖尿病、抑郁癥、焦慮癥等。本研究方案經(jīng)PD院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，并告知所有受試者。3組性別、年齡、受教育程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 3組分別在治療前、治療后3個(gè)月采用簡易智能狀態(tài)檢查(MMSE)評估認(rèn)知功能；進(jìn)行聽覺誘發(fā)電位檢查，并記錄N200、P300潛伏期(PL)，P300波幅(Amp)。MMSE共30題，主要包括5個(gè)方面：定向力10分，記憶力3分，注意力及計(jì)算力5分，回憶力3分，語言能力9分。每項(xiàng)正確回答得1分，回答錯(cuò)誤或不知道0分；27～30分為正常；21～26分為輕度認(rèn)知功能障礙；10～20分為中度認(rèn)知功能障礙；0～9分為重度認(rèn)知功能障礙。誘發(fā)電位檢查應(yīng)用美國產(chǎn)Nicolet Viking Ⅳ D型誘發(fā)電位儀檢測，在電磁屏蔽室內(nèi)進(jìn)行。參照國際腦電圖學(xué)會的10/20系統(tǒng)，記錄電極，分別置于Cz、Pz處，參考電極A1、A2置于雙側(cè)耳垂，F(xiàn)Pz接地，極間電阻小于5 kΩ，濾波0.5～100.0 Hz，分析時(shí)間1 000 ms。由耳機(jī)給予雙側(cè)短聲刺激，采用Oddball聽覺刺激模式，刺激為兩種聲調(diào)的辨別，其中靶刺激頻率為2 000 Hz，非靶刺激為1 000 Hz，刺激呈現(xiàn)的平臺期為50 ms，上升下降各為10 ms，強(qiáng)度為72 dB。靶刺激概率為20%，非靶刺激為80%，兩者無規(guī)律交替出現(xiàn)，刺激呈現(xiàn)頻率為0.7 c/s，高頻濾波30 Hz，低頻濾波1 Hz，計(jì)算機(jī)自動(dòng)排除偽差，總數(shù)為200次。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行t、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.13組MMSE總分及各分項(xiàng)比較 治療前，PD-T組、PD組與對照組總分(t=3.950、2.889)、注意力和計(jì)算力(t=2.325 4、1.939)、語言能力(t=2.374 1、2.510 4)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后3個(gè)月，PD-T組、PD組與對照組總分(t=3.339、1.812)、記憶力(t=2.720 7、2.388 8)、注意力和計(jì)算力(t=1.736 7，1.709)、語言能力(t=1.851 4，1.718 0)差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，3組記憶力與治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療前后PD-T組與PD組MMSE總分及各項(xiàng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組治療前后MMSE總分及各分項(xiàng)比較分)

與對照組比較：1)P<0.05；與治療前比較：2)P<0.05；下表同

2.23組治療前后聽覺誘發(fā)電位N200、PL及Amp比較 治療前，PD-T組、PD組與對照組N200(t=1.713 3、2.147 6)、PL(t=1.955 9、1.824 0)及Amp(t=4.160 3、3.315 8)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；治療后3個(gè)月，PD-T組N200、PL與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.910 4,0.917 8,P>0.05)，PD組與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.695 4、1.860 7，P<0.05)，PD-T組、PD組與對照組Amp差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.341 8、2.368 3，P<0.05)；治療前后PD-T組與PD組N200、PL及Amp差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組聽覺誘發(fā)電位比較

3 討 論

PD是一種以黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性、缺失和路易小體形成為病理特征，以運(yùn)動(dòng)功能障礙為主要表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。有研究報(bào)道超過80%的PD患者會出現(xiàn)認(rèn)知功能的改變，而約30%將最終發(fā)展為PD癡呆(PDD)〔6〕。PD認(rèn)知損害的形式多樣，主要有視空間能力障礙、記憶障礙、智力障礙、語言障礙及額葉缺陷等〔7～9〕。聽覺誘發(fā)電位是利用疊加技術(shù)記錄人腦對某一刺激信息進(jìn)行認(rèn)知加工時(shí)頭皮上的電位變化。其內(nèi)源性成分包括N200、P300波，受心理因素影響較大。PL代表大腦對外部刺激進(jìn)行分類、編碼、識別的速度，Amp反映大腦信息加工時(shí)有效資源動(dòng)員的程度，能夠客觀反映大腦認(rèn)知和判斷等高級思維活動(dòng)〔10〕。由于P波的產(chǎn)生與額葉、頂葉、顳葉等大腦皮質(zhì)和丘腦下部基底核等皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)有關(guān)。當(dāng)病變累及此結(jié)構(gòu)后，使參與認(rèn)知活動(dòng)的神經(jīng)元同步興奮性降低，突觸電位總和下降，Amp降低〔11〕。

本研究MMSE評定與正常人群比較存在認(rèn)知功能障礙，與既往研究相符〔12,13〕。早前研究通過對PD患者進(jìn)行聽覺誘發(fā)電位檢查發(fā)現(xiàn)，即使在PD的早期也存在認(rèn)知功能障礙〔14,15〕，本研究表明ERP檢查對早期PD認(rèn)知功能減退的評估可靠〔16,17〕。PD認(rèn)知損害的病理機(jī)制存在爭議,一般認(rèn)為PD記憶障礙可能與紋狀體和額葉新皮質(zhì)區(qū)有關(guān),DA神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏可能是造成記憶功能障礙的主要原因。Aarsland 等〔18～21〕研究表明，在新診斷和未治療的PD患者中有19%患有非癡呆認(rèn)知功能損害，其與黑質(zhì)紋狀體兒茶酚胺和DA神經(jīng)遞質(zhì)傳遞障礙有關(guān)。

PD患者在經(jīng)過左旋多巴等治療3個(gè)月后，多數(shù)運(yùn)動(dòng)功能有明顯改善，但關(guān)于認(rèn)知電位的改變有不同的結(jié)論。本研究說明L-dopa治療PD患者時(shí)，對智能狀況無明顯改變，PL的改善可能與其運(yùn)動(dòng)功能改善后，在做P300檢查時(shí)按鍵速度加快有關(guān)，并非智能改善所致〔22,23〕。這可能與中樞性認(rèn)知過程、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)等無明顯關(guān)聯(lián)，即PD患者的智能障礙與中樞性DA能神經(jīng)機(jī)制關(guān)系不大，在對PD患者進(jìn)行DA替代治療時(shí)，不會改變PD患者的智能狀況。關(guān)于N200、P300的PL明顯改善，可能與中樞性DA能神經(jīng)遞質(zhì)的補(bǔ)充有關(guān)〔24〕。但是，無論P(yáng)D患者服藥與否，其認(rèn)知功能隨病情進(jìn)展都會有所下降，本研究發(fā)現(xiàn)，PD患者隨時(shí)間推移，其記憶力缺失逐漸加重。有研究發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的PD患者，其P300的PL與正常對照者無差別，經(jīng)L-dopa治療6個(gè)月后其P300的PL顯著延長，認(rèn)為可能是L-dopa對DA耗竭后的紋狀體過度刺激而非替代造成的〔25〕。Naskar等〔26〕研究表明老年P(guān)D晚期患者無論是服用藥物治療還是給予深部腦電刺激(DBS)治療均有P300 PL延長、Amp下降，提示PD患者隨時(shí)間推移認(rèn)知功能障礙進(jìn)一步加深。關(guān)于DA遞質(zhì)對認(rèn)知功能的影響，目前研究尚不多，有報(bào)道這種作用可能呈倒“U”形，DA水平下降時(shí)補(bǔ)充DA能制劑對認(rèn)知障礙有改善作用，但DA過量時(shí)卻損害認(rèn)知功能〔27〕。有報(bào)道L-dopa的神經(jīng)毒性作用可能與其自身氧化代謝分解產(chǎn)物大量破壞DNA，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡或死亡、抑制黑質(zhì)細(xì)胞線粒體復(fù)合酶Ⅰ等有關(guān)〔28〕。本研究表明小劑量短期使用L-dopa對早期PD患者能提高生活質(zhì)量，對認(rèn)知功能無明顯受損，或可有部分改善作用。

綜上，聽覺誘發(fā)電位能較客觀反映早期PD患者認(rèn)知功能受損；早期PD患者服用L-dopa治療并不加重認(rèn)知功能受損；長期大劑量使用L-dopa對認(rèn)知功能是否有益或惡化尚需進(jìn)一步研究〔29〕。