沈 燾 孫圣茜 夏翠峰 李云峰

(昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 云南省腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科，云南 昆明 650118)

結(jié)直腸癌是世界第三大癌癥〔1〕，每年全球有約120萬(wàn)名患者被確診，有超過(guò)約60萬(wàn)名結(jié)直腸癌患者死亡〔2〕。結(jié)直腸癌在各地區(qū)的發(fā)病率有顯著差異，我國(guó)是結(jié)直腸癌的低發(fā)區(qū)，但發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)〔3〕。以手術(shù)為主的綜合治療被公認(rèn)為目前結(jié)直腸癌主要的治療方式，根治性切除術(shù)后患者的預(yù)計(jì)生存期會(huì)隨著發(fā)病年齡的增大而減少，本研究主要探討影響老年結(jié)直腸癌患者根治性手術(shù)后相關(guān)預(yù)后因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 云南省腫瘤醫(yī)院2007年1月至2010年2月收治的老年結(jié)直腸癌患者268例，年齡60～87歲。隨訪254例，失訪14例，死亡44例，5年累積生存率80.26%。按結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2010年版)建議結(jié)直腸癌病理分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：病理分級(jí)Ⅰ級(jí)66例，Ⅱ級(jí)93例，Ⅲ級(jí)59例，Ⅳ級(jí)50例，術(shù)后標(biāo)本大體類型潰瘍型209例，隆起型44例，浸潤(rùn)型15例；術(shù)后化療73例，主要化療方案為“卡培他濱”單藥口服化療。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前未接受任何抗腫瘤治療；除外Ⅳ期患者；無(wú)嚴(yán)重老年伴發(fā)??；行根治性手術(shù)；臨床資料完整。術(shù)后分期標(biāo)準(zhǔn)為美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)/國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)結(jié)直腸癌TNM分期系統(tǒng)(2010年第七版)。病理分級(jí)為四級(jí)分法。

1.2資料收集 通過(guò)病例管理系統(tǒng)，按照入選病例患者的住院號(hào)，查閱原始病例，收集并記錄研究所需要的詳細(xì)臨床信息，隨訪5年，隨訪截止到2015年2月1日。生存時(shí)間自手術(shù)之日算起，隨訪方式為電話隨訪病人或家屬，并查詢術(shù)后復(fù)查相關(guān)臨床資料。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS13.0軟件行Cox回歸單因素和多因素分析，組間比較用Log-Rank檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1單因素分析 老年患者性別、術(shù)后病理組織學(xué)分級(jí)、隆起型腫瘤、腫瘤直徑、腫瘤浸潤(rùn)深度及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后有關(guān)(P<0.01或P<0.05)，而年齡、部分大體類型(潰瘍型與浸潤(rùn)型)及輔助化療情況暫未發(fā)現(xiàn)與預(yù)后有關(guān)，見(jiàn)表1。

表1 268例老年結(jié)直腸癌單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果

2.2多因素分析 為去除混雜因素及更好調(diào)整變量相互關(guān)系，將前述因子放入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中，應(yīng)變量死亡=1，研究結(jié)束時(shí)仍生存或失訪=0，自變量為性別，采用向前逐步回歸法進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示病理分級(jí)、肌層浸潤(rùn)、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是預(yù)后的顯著因素，而其余因素未能進(jìn)入Cox多因素模型，見(jiàn)表2。

表2 268例結(jié)直腸癌多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果

2.3預(yù)后指數(shù) 代入前述有意義結(jié)果，預(yù)后指數(shù)計(jì)算公式如下：預(yù)后指數(shù)=0.450病理分級(jí)+0.756肌層受侵+1.193區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，把所有病例進(jìn)行回代，計(jì)算每個(gè)病人的值。為比較值大小對(duì)病人生存率的影響，將所有病人分為2組，即預(yù)后指數(shù)≤1.5組和>1.5組，預(yù)后指數(shù)≤1.5組相關(guān)生存曲線高于預(yù)后指數(shù)>1.5組(χ2=30.496，P=0.000)，病人的累積生存率隨著預(yù)后指數(shù)值的增大而下降，用Log-Rank方法檢驗(yàn)2組曲線之間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖1。

圖1 兩組生存曲線比較

3 討 論

結(jié)直腸癌發(fā)病與飲食結(jié)構(gòu)、腸道慢性炎癥、遺傳、大腸腺瘤等因素有關(guān)〔4，5〕，根治性的手術(shù)切除仍是其主要的治療措施。對(duì)于預(yù)后因素的相關(guān)研究也逐步進(jìn)行，包括有一些基于組織樣本的結(jié)直腸癌預(yù)后標(biāo)志物的研究，但多數(shù)為小樣本量的單一分子研究，使得不同研究結(jié)果之間常常相互矛盾〔6〕。關(guān)于結(jié)直腸癌患者的預(yù)后的影響因素及部分結(jié)果尚未達(dá)成一致。在判斷結(jié)腸癌預(yù)后的眾多因素中，腫瘤的TNM分期為最重要的因素，該研究中單因素分析及多因素分析皆提示TNM分期是重要而獨(dú)立的預(yù)后因素。美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)公布的Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)腸癌的5年生存率分別為82.5%和59.5%，其主要區(qū)別在于TNM分期中的N的情況，一定程度上區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移與否反映了腫瘤的外侵程度，以至于在第7版AJCC指南新引入N1c。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑，也是影響患者預(yù)后最重要的因素之一〔7〕。有研究表明在相同的T分期下，N1a的患者的5年生存率較N1b患者高3%～10%，N2a患者5年生存率較N2b高5%～20%〔8〕。為此有學(xué)者〔9〕認(rèn)為術(shù)后淋巴結(jié)檢出數(shù)目是預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌預(yù)后的重要因素，但手術(shù)年代與淋巴結(jié)檢出數(shù)量明顯相關(guān)，結(jié)腸癌手術(shù)淋巴結(jié)檢出數(shù)量逐年明顯增加〔10〕。也有報(bào)道顯示，淋巴結(jié)檢出數(shù)量與T分期、腫瘤部位及腫瘤大小明顯相關(guān)〔11,12〕。本文顯示，有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的相對(duì)危險(xiǎn)度分別是非轉(zhuǎn)移者的5.386倍和3.300倍，與上述研究報(bào)道結(jié)果相符，國(guó)外對(duì)1 205例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究中也發(fā)現(xiàn):腸系膜血管根部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者5年無(wú)瘤生存率及總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔13〕。研究表明〔14,15〕腸系膜血管根部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的5年生存率為10%～38.5%，而腸系膜血管根部淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移患者的5年生存率為40%～69.4%。因此手術(shù)的根治性是改善預(yù)后的關(guān)鍵，術(shù)后準(zhǔn)確分期是規(guī)范化治療的重要依據(jù)。

對(duì)于腫瘤的分化程度無(wú)論是四分法還是簡(jiǎn)化后的兩級(jí)法，病理組織學(xué)分級(jí)理當(dāng)是影響預(yù)后的重要因素〔16〕，在結(jié)直腸癌中是一個(gè)獨(dú)立于分期之外的預(yù)后因素。本研究提示腫瘤大小在老年結(jié)直腸癌患者的預(yù)后中可能起協(xié)同的作用，其單因素分析顯示腫瘤大小與預(yù)后相關(guān)聯(lián)，而多因素分析時(shí)未進(jìn)入回歸方程，但并不說(shuō)明腫瘤大小對(duì)預(yù)后無(wú)顯著影響，可能腫瘤的大小與TNM分期均為同一主成分，均相互關(guān)聯(lián)、影響有關(guān)。

術(shù)后以“卡培他濱”單藥為主的輔助化療在研究中的優(yōu)越性未得到統(tǒng)計(jì)學(xué)支持，可能會(huì)與兩組臨床資料基線不均衡有關(guān)，臨床工作中需行術(shù)后輔助化療的病例大多是危險(xiǎn)指數(shù)高者；不排外老年人較低的機(jī)體抵抗能力，對(duì)化療的耐受性較差；老年患者接受化療的療程的不統(tǒng)一及患者的依從性不同可能也有關(guān)系。當(dāng)然結(jié)果可能也提示對(duì)老年結(jié)直腸癌患者若不能達(dá)到根治性的腫瘤切除，企圖通過(guò)術(shù)后輔助治療來(lái)改善預(yù)后是不現(xiàn)實(shí)的。但本研究中Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型將生存時(shí)間和預(yù)后因素之間的關(guān)系以回歸方程的形式來(lái)表達(dá)并量化，能在多預(yù)后因素相互共存前提下，排除相關(guān)混雜因素干擾，理應(yīng)屬目前生存分析中多因素預(yù)后分析與評(píng)價(jià)中的理想方法。

本研究釆用回顧性的方法比較分析了老年結(jié)直腸癌的部分臨床病理特征和預(yù)后的差異，老年結(jié)直腸癌患者其性別、術(shù)后病理組織學(xué)分級(jí)、腫瘤大小形態(tài)、腫瘤浸潤(rùn)深度及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等均是影響預(yù)后的相關(guān)因素，對(duì)預(yù)防、診斷和治療老年結(jié)直腸癌有一定的指導(dǎo)價(jià)值，但分析中有局限性：手術(shù)醫(yī)師不同，操作技術(shù)差異可能對(duì)清掃范圍會(huì)造成少量誤差；隨訪存在少部分失訪；預(yù)后因素分析中未將腫瘤位置及部分腫瘤標(biāo)志物或相關(guān)細(xì)胞生物學(xué)指標(biāo)納入，也是未來(lái)進(jìn)一步深入研究過(guò)程中需要完善補(bǔ)充的。