孫慧慧 朱生德 胡福安 陳 艷 王 斌 姜 雷

(蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000)

胃癌在惡性腫瘤發(fā)病率居第四位，死亡率居第二位，是導(dǎo)致腫瘤死亡的重要原因之一〔1，2〕。胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中，伴隨著一些癌基因、抑癌基因及腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因的變化〔3〕。研究表明，nm23是最早發(fā)現(xiàn)的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制因子之一，它的表達水平與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移及患者的預(yù)后發(fā)展有密切聯(lián)系〔4〕。nm23基因位于人17號染色體(17q21.3)，產(chǎn)物為17 kD核苷二磷酸激酶(NDPK)，在許多腫瘤中被認為是轉(zhuǎn)移抑制基因〔5，6〕，具有抑制惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，但也有與此不同的報道〔7，8〕。既往已有研究分析了nm23的表達水平與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的相關(guān)性，但是所得結(jié)論不一致〔9，10〕。因此本研究運用Meta分析的方法定量評價nm23的表達水平與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率之間的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1文獻檢索 計算機檢索Pub Med、Web Of Science、VIP、CNKI和WanFang Date數(shù)據(jù)庫，檢索自各數(shù)據(jù)庫建庫至2015年4月公開發(fā)表的有關(guān)nm23基因表達水平和胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相關(guān)性的文獻。英文檢索詞：“gastric neoplasm”“ stomach cancer”“gastric cancer”“nm23” “nm23 Nucleoside Diphosphate Kinases”，中文檢索詞：“胃癌”“胃腺癌”“胃腫瘤”“nm23”“nm23基因”等為檢索詞。

1.2文獻篩選和資料提取 由2位經(jīng)過培訓(xùn)的研究者獨立閱讀題目和摘要，排除明顯不符合納入排除標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗通過進一步閱讀全文，以確定是否真正符合要求，并交叉核對。對于重復(fù)發(fā)表的文獻，只選取近期發(fā)表和結(jié)果最完整的文獻。

1.3納入和排除標準 納入標準：通過病理學(xué)或細胞學(xué)檢查明確診斷為胃癌的患者，術(shù)前沒有接受化療、放療及其他可能對nm23表達有影響的治療；采用免疫組化方法檢測nm23在胃癌組織中的表達水平；臨床資料詳細，原始數(shù)據(jù)提供陽性的例數(shù)或陽性率。排除標準：對同一研究重復(fù)發(fā)表的文獻報道；動物研究；未提供充分原始數(shù)據(jù)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata12.0統(tǒng)計軟件進行固定效應(yīng)模型分析，反之用隨機效應(yīng)模型計算合并RR值及其95%CI〔11，12〕。本次Meta分析是一項計數(shù)資料的研究，用Begg漏斗圖及來估計潛在的發(fā)表偏倚〔13，14〕。

2 結(jié) 果

2.1一般情況 初檢出相關(guān)文獻352篇，查重后剩余285篇。閱讀題目和摘要，并經(jīng)過小組討論，確定基本符合納入標準的文獻共33篇。進一步查找和仔細閱讀全文，剔除13篇，最終納入完全符合標準的文獻共20篇〔15～34〕。包含胃癌患者總例數(shù)為1 611例。一般情況見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2Meta分析結(jié)果 對納入的20項研究進行Meta分析。異質(zhì)性檢驗提示各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.001，I2=55.4%)，采用隨機效應(yīng)模型分析。20個獨立研究結(jié)果中有2個研究〔15，16〕結(jié)果的水平線與垂直的無效線相交，表示該2個研究結(jié)果均不支持nm23基因與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)；剩下的18個研究結(jié)果的水平線均位于垂直無效線的左側(cè)，表明這18項研究支持nm23基因表達水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。納入研究合并RR值為0.616，其95%CI為0.545～0.697，說明nm23基因表達陽性組和陰性組與胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示nm23基因高表達可以抑制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。采用倒漏斗圖評價發(fā)表偏移，見圖1，結(jié)果顯示圖形不對稱提示存在發(fā)表偏移，考慮發(fā)表偏移可能與小樣本研究或陰性結(jié)果的研究不易被發(fā)表有關(guān)。同時為了分析樣本大小是否對最終結(jié)果產(chǎn)生影響，對文獻進行亞組分析，大樣本(≥100)RR值為0.580(<0.616)，其95%CI為0.460～0.732，小樣本(<100)RR值為0.637，其95%CI為0.548～0.740。兩個亞組所得結(jié)論一致，且大樣本所得數(shù)據(jù)更加支持nm23基因表達陽性組和陰性組與胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

圖1 發(fā)表性偏倚估計

3 討 論

胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是一個多因素影響的結(jié)果，患者自身因素，如性別、年齡、腫瘤分期等，以及對患者腫瘤的干預(yù)措施、治療方案不同等，都會影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此，在進行樣本選取時，需盡量排除可能會干擾到實驗結(jié)果的因素，保證結(jié)果的可比性及實驗數(shù)據(jù)的科學(xué)準確性〔35～37〕。NDPK 參與二磷酸腺苷(NDP)的合成，具有轉(zhuǎn)錄激活因子的功能，對細胞分裂、信號傳遞及其他的生化過程也有重要調(diào)控作用〔38〕。同時，本次研究過程中發(fā)現(xiàn)，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例中，nm23表達明顯降低，表明nm23基因在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要負性調(diào)控作用。其機制可能是NDPK使GDP還原為GTP，直接影響微管、微絲及細胞骨架的聚集和DNA合成，從而調(diào)控細胞增殖與轉(zhuǎn)移〔39，40〕，也可能是通過激活G蛋白而調(diào)節(jié)細胞信號傳遞，從而抑制胃癌轉(zhuǎn)移。

本研究仍存在以下缺陷和不足：①Meta分析是對現(xiàn)有研究的再次分析，其資料來源受到多方面限制，存在抽屜文件和發(fā)表偏倚問題；②本次研究納入的文獻多是關(guān)于亞洲人的研究，對于其他種族的報道則較少；③受儀器的檢測技術(shù)的限制，對于nm23基因的表達水平可能存在一定的影響。這些因素的存在都會影響本次Meta分析結(jié)果的可靠。因此，這些問題的解決有賴于開展大樣本、多中心、同質(zhì)性的病例對照研究。