王 巖 張雪芳 李 杰 王建東

(齊齊哈爾醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院，黑龍江 齊齊哈爾 161006)

目前認為靜脈內(nèi)溶栓是早期治療急性缺血性腦血管病(ICVD)的一種有效的手段〔1〕。某些因素，包括年齡、血壓、血糖控制情況、發(fā)病時神經(jīng)功能障礙嚴重程度、是否合并房顫等，都被認為是與腦卒中病人預后密切相關的危險因素〔2～5〕。除此以外，血管閉塞的位置和靜脈溶栓治療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀早期改善等，也被認為與腦卒中病人的臨床預后有關。相關研究表明，顱腦主要動脈近端部位的閉塞與腦卒中病人靜脈溶栓治療預后不良有關〔6〕。另有研究表明，腦卒中病人靜脈溶栓治療早期癥狀和體征顯著改善〔美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分下降在24 h內(nèi)>10分或在2 h內(nèi)下降>4分〕，是提示臨床預后良好的重要因素〔7，8〕。臨床工作中靜脈溶栓治療后癥狀和體征的早期輕度改善較臨床顯著改善更多見，但其與溶栓治療后病人預后改善之間的關系，目前尚無相關報道。如果能夠明確兩者之間的關系，對于指導腦卒中病人溶栓的后續(xù)治療選擇將有重要的臨床意義。本研究擬探討大腦前循環(huán)重要動脈閉塞患者靜脈溶栓治療后臨床表現(xiàn)輕度改善與病人臨床預后之間的相關性，為有效指導病人的靜脈溶栓治療提供理論基礎。

1 資料和方法

1.1研究對象 對齊齊哈爾醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院2013～2015年神經(jīng)科住院診斷為腦梗死的病人的臨床資料進行回顧性分析，其中在腦卒中癥狀開始3 h內(nèi)進行磁共振成像(MRI)掃描，并給予靜脈溶栓治療的前循環(huán)腦梗死病人作為研究對象納入本研究。共納入87例患者。靜脈溶栓藥物為重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)，劑量為0.6 mg/kg，最大劑量不超過90 mg。所有入組病例收集年齡，性別，入院時血壓，血清低密度脂蛋白(LDL)，肌酐清除率，空腹血糖水平，是否合并房顫，癥狀開始至靜脈溶栓治療的間隔時間，靜脈溶栓治療開始前、溶栓后2 h和24 h的NIHSS評分、血管閉塞部位等資料。

在病人入院時應用MRI儀器(GE，3.0T)進行MRI掃描，包括彌散加權成像(DWI)、磁共振血管成像(MRA)序列。所有MRI數(shù)據(jù)由該院兩位神經(jīng)病學專家獨立進行評估，明確診斷為腦梗死。血管閉塞部位分類：大腦中動脈M1段(包括蝶骨段)近端閉塞是指在頸內(nèi)動脈分叉處5 mm內(nèi)閉塞，M1段遠端閉塞是指閉塞超過5 mm，大腦中動脈遠端區(qū)域包括從M1段分出的上干和下干。溶栓治療后3個月功能恢復程度應用改良Rankin量表評價，評分<2分表示預后良好，≥2分表示預后不良。

1.2神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙程度評價 在靜脈應用rt-PA溶栓開始前、治療后2 h和24 h應用NIHSS評分標準評定神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙程度。對靜脈溶栓治療的早期反應定義為在靜脈應用rt-PA溶栓治療后2 h內(nèi)病人NIHSS評分減少≥4分。延遲反應定義為靜脈應用rt-PA溶栓治療后2～24 h內(nèi)NIHSS評分減少≥4分。無反應組定義為病人靜脈應用tPA溶栓治療24 h內(nèi)NIHSS評分變化<4分。

1.3研究方法 病人根據(jù)閉塞血管分為兩組。頸內(nèi)動脈閉塞或處于M1段近端閉塞被分為近端血管閉塞組，在M1遠側(cè)或大腦中動脈末梢區(qū)閉塞分為遠端血管閉塞組。不管是否存在大腦前動脈閉塞或多發(fā)性腦梗死，頸內(nèi)動脈或大腦中動脈近端閉塞病人都被歸入近端血管閉塞組。 對近端血管閉塞組和遠端血管閉塞組入組病例的臨床特征、影像發(fā)現(xiàn)進行比較，并進一步分為早期反應組、延遲反應組和無反應組。根據(jù)溶栓治療后3個月的臨床結果，對基線人口數(shù)據(jù)特點進行分析。將單變量分析中P<0.1的變量進一步納入多變量分析。 應用多元Logistic回歸分析治療后3個月臨床預后不良結局相關的獨立危險因素。通過使用受試者特征曲線(ROC)計算發(fā)病時和靜脈應用rt-PA溶栓后NIHSS評分分界值。應用比值比(OR)和95%置信區(qū)間(CI)表示預后不良的相對危險性。

1.4統(tǒng)計學分析 應用SPSS22.0軟件根據(jù)統(tǒng)計指標的類型不同，分別采用平均數(shù)±標準差、中位數(shù)和四分位數(shù)或百分比進行描述統(tǒng)計。Fisher精確檢驗用于比較兩組之間比例的差異；兩樣本t檢驗、方差分析和Mann WhitneyU檢驗用來比較連續(xù)變量的差異顯著性。

2 結 果

2.1入選病例基線資料 共有87例納入研究。平均年齡(66.4±5.67)歲；52例(59.8%)為男性。NIHSS評分中位數(shù)為12(9～15)分(表1)。從對靜脈溶栓治療反應看，31例(35.6%)為早期反應、30例(34.5%)為延遲反應、26例(29.9%)無反應。按梗死部位分組，43例(49.4%)屬于近端血管閉塞組，44例(50.6%)為遠端血管閉塞組(表2)。

表1 入選病人基線資料

表2 根據(jù)血管閉塞不同部位分組的基線資料

2.2靜脈溶栓治療后預后評價 靜脈溶栓治療后3個月，35例(40.2%)預后良好，52例(59.8%)預后不良，其中近端血管閉塞組34例(79.1%)，遠端血管閉塞組18例(40.9%)預后不良(P<0.001)。單因素回歸分析顯示血清腎小球濾過率(eGFR)下降(P<0.000 1)、入院時高NIHSS評分、rt-PA溶栓治療間隔短(P<0.000 1)、對靜脈溶栓治療早期反應比例低和無反應(P<0.000 1)、近端血管閉塞(P=0.006)與3個月時預后不良具有顯著相關性，見表1。

根據(jù)閉塞部位不同進一步進行了基線和預后情況分析(見表2)，與遠端血管閉塞組相比，在近端血管閉塞組中合并糖尿病比例高(P=0.009)、入院NIHSS分數(shù)高(P<0.001)、溶栓時間間隔短(P=0.002)、3個月預后差(P=0.006)，兩組之間差異均有顯著統(tǒng)計學意義。根據(jù)對靜脈溶栓改善時限不同，早期反應組病人在近端和遠端血管閉塞組之間差異無統(tǒng)計學意義。

ROC分析表明預測預后不良入院時NIHSS評分界值為10分，其敏感性為74.29%(95%CI56.7%～87.5%)，特異性為96.15%(95%CI86.8%～99.5%)、陽性預測值為75%(95%CI76.5%～99.1%)，陰性預測值為74%(95%CI73.0%～92.8%)(圖1)。 ROC分析顯示預測預后不良的腦卒中癥狀起始至靜脈應用rt-PA溶栓之間的時限腦界值為120 min，敏感性為77.14%(95%CI59.9%～89.6%)，特異性為92.31%(95%CI81.5%～97.9%)、陽性預測值為87.1%(95%CI69.8%～96.5%)，陰性預測值為85.7%(95%CI73.8%～93.6%)(圖2)。

圖1 NIHSS評分預測3個月預后不良的ROC

圖2 癥狀開始至靜脈溶栓間隔時間預測3個月預后不良的ROC

2.3多元Logistic回歸分析 近端血管閉塞、對靜脈溶栓治療無反應、入院時NIHSS評分>10分和發(fā)病到靜脈應用rt-PA溶栓的時間120 min均為預后不良的獨立危險因素。見表3。

表3 多元Logistic回歸分析預測靜脈溶栓3個月預后不良的危險因素

2.4靜脈溶栓治療不同反應類型之間的預后比較 早期反應組預后不良者比例(12.9%)較延遲反應組(73.3%)顯著降低(P<0.001)，溶栓治療無反應組則全部預后均不良。進一步分析表現(xiàn)，在近端血管閉塞組34/43(79.1%)病例預后不良，其中早期反應亞組占5.9%，延遲反應和無反應亞組占47.1%，早期反應亞組比例顯著低于延遲反應和無反應亞組(P=0.004)。在遠端血管閉塞組，預后不良病人在早期反應組和延遲反應亞組分別為11.1%和33.3%(P=0.221)，兩者之間差異無統(tǒng)計學意義。55.6%無反應亞組病人3個月預后不良，早期反應亞組預后不良病人比例顯著低于無反應組(P=0.013)。

3 討 論

本研究表明血管閉塞部位是影響預后的獨立危險因素。近端血管閉塞組的病人預后不良的比例更高。已有研究表明，頸內(nèi)動脈閉塞的病人靜脈溶栓治療血管再通比例特別低，很多病人出現(xiàn)不良預后〔9〕，這與本研究結果是一致的。其他研究〔6〕表明，靜脈溶栓治療對于大腦中動脈近端閉塞的治療效果比遠端閉塞治療效果下降。與遠端大腦中動脈閉塞相比，大腦中動脈近端閉塞，尤其是位于頸內(nèi)動脈分叉處5 mm以內(nèi)血管閉塞，其預后更差〔10〕。一項回顧性研究表明，335例急性缺血性腦卒中患者應用靜脈溶栓治療，根據(jù)閉塞血管部位評價了再灌注率和預后之間的關系，結果發(fā)現(xiàn)35%病人預后良好；根據(jù)閉塞血管部位，預后良好者所占比例如下：遠側(cè)大腦中動脈占52%(50/96)；近端大腦中動脈占25%(33/131)；頸內(nèi)動脈和大腦中動脈連接處占21%(3/14)；顱內(nèi)大腦動脈末端占18%(2/11)；基底動脈占25%(2/8)〔6〕。

與靜脈溶栓治療無反應的病人相比，靜脈溶栓治療24 h內(nèi)臨床改善的病人在溶栓治療后3個月臨床預后會更好。部分病人早期反應和延遲反應在3個月臨床預后差別并不顯著。本研究結果表明，依靠靜脈溶栓治療后2 h內(nèi)的臨床改善可以預測腦卒中病人的長期預后。大多數(shù)對靜脈溶栓治療無反應的病人預后不良，分析原因可能與溶栓治療后血管發(fā)生再閉塞、梗死面積過大或入院時病情較重等因素有關。本研究發(fā)現(xiàn)大腦中動脈末端閉塞的病人靜脈溶栓治療的預后是最好的，而頸內(nèi)動脈或者大腦中動脈近端閉塞病人的預后相對較差。新近對536例患有急性缺血性腦卒中病人的臨床研究結果〔11〕表明，癥狀開始到血管內(nèi)治療之間的時限與病人預后存在相關性。因此，對于頸內(nèi)動脈或者大腦中動脈近端閉塞病人，應盡早開始進行包括靜脈溶栓在內(nèi)的聯(lián)合治療。