，，，史麗， ，

尿酸(uricacid，UA)是嘌呤代謝的終產物，尿酸在體內發(fā)生代謝障礙出現(xiàn)血中尿酸濃度增高，當血尿酸水平男性大于7.0 mg/dL，女性大于6.0 mg/dL時被定義為高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)。目前高尿酸血癥已經(jīng)成為全世界的主要健康問題之一，流行病學研究顯示高尿酸血癥的發(fā)病率在逐年增加。美國5%～10%的成年人患有高尿酸血癥，而在亞洲國家中，高達26.1%的男性與17.1%的女性罹患高尿酸血癥[1]。據(jù)調查，我國高尿酸血癥病人已達1.2億人，而且越來越年輕化。過去認為血尿酸的升高與年齡、性別、高血壓、高甘油三酯血癥、胰島素抵抗等共同引起代謝綜合征而最終成為心血管疾病的危險因素[2]。然而近期研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥是導致高血壓及心血管疾病(缺血性心臟病及心力衰竭)的獨立危險因素[3]。

1 尿 酸

從生化角度來看，較小的尿酸溶解度是導致尿酸鹽結晶沉積的主要原因[4]，引起局部炎癥狀態(tài)，腎結石與痛風的發(fā)病多屬于以上原因；而從病理生理角度來講，血尿酸水平受到多種機制的影響，體內過度的分解代謝使尿酸生成過多或腎功能損傷后尿酸排泄降低均出現(xiàn)高尿酸血癥。尿液排泄是尿酸代謝出體外的主要途徑，而腸道的排泄只占一小部分，也就是說腎小球濾過率的大小是維持尿酸正常水平的重要條件。生活方式和飲食習慣也是血尿酸水平的重要影響因素，比如酒精攝入量>15 g/d增加患高尿酸血癥的風險[5]，含糖飲料與血尿酸水平的增加和痛風的發(fā)生率之間也存在相關性[6]。然而根據(jù)流行病學研究顯示，高嘌呤含量的肉類和海產品攝入是尿酸外源性主要因素[7]。

Krishnan等[8]通過隨訪9 105例痛風性關節(jié)炎的中年男性病人，采取多因素干預試驗發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是導致心肌梗死的獨立危險因素。Li等[9]通過體內和體外試驗發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥可以通過阻斷胰島素信號通路引起心肌細胞胰島素抵抗而導致心血管疾病。Choi等[10]通過對5 825例患有痛風和慢性心臟病的病人進行生存分析時發(fā)現(xiàn)，患有痛風的心血管病病人具有較高的病死率。Fang等[11]在祛除了性別、血壓、血脂及糖尿病等影響動脈硬化的危險因素后，發(fā)現(xiàn)健康女性的血尿酸升高與動脈硬化關系密切。Rotterdam研究[12]發(fā)現(xiàn)在矯正心血管疾病相關危險因素后，血尿酸水平仍是心肌梗死及卒中的強預測因子。以上研究均認為高尿酸可能作為導致心血管疾病的發(fā)生及加重的獨立危險因素。其發(fā)生的機制可能與高尿酸損傷血管內皮功能及引起血管炎癥相關[13]。本文就目前高尿酸血癥與心血管疾病相關研究進展作一綜述，闡述二者之間的相關性，以期早期干預、早期治療心血管疾病，減少相關心血管事件發(fā)生而帶來的危害。

2 高尿酸血癥與高血壓

大量研究發(fā)現(xiàn)，高血壓病人中高尿酸血癥發(fā)病率明顯升高，并且高尿酸血癥可以作為獨立危險因素增加高血壓相關風險事件[14-16]。而隨著高血壓持續(xù)時間的延長，血尿酸水平呈現(xiàn)下降趨勢，提示血尿酸可能在高血壓的起始階段起到重要重要作用[17]。Kanbay等[18]使用黃嘌呤氧化酶酶抑制劑別嘌醇治療59例高尿酸血癥病人時發(fā)現(xiàn)，血壓下降水平與尿酸下降水平呈正相關。Feig等[19]對青少年高血壓伴有高尿酸血癥病人使用別嘌醇治療后，發(fā)現(xiàn)收縮壓和舒張壓水平較安慰劑組均明顯下降。隨后使用別嘌醇治療肥胖伴有高尿酸血癥青少年病人時發(fā)現(xiàn)，動態(tài)血壓監(jiān)測明顯下降[20]。以上研究提示高尿酸血癥與高血壓的發(fā)生密切相關，且相互影響。其可能機制如下：①尿酸沉積于血管內皮，引起血管內皮細胞損傷，脂類物質沉積于損傷的內皮細胞下，引起血管平滑肌增生、動脈粥樣硬化而導致高血壓；②尿酸結晶損傷小動脈內膜引起小動脈內膜硬化，腎臟血流量減少，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，一方面RAAS激活后產物血管緊張Ⅱ引起血壓升高，另一方面血管平滑肌的急性收縮引起血壓升高；③高尿酸血癥抑制一氧化氮(NO)合成，上調血管緊張素轉化酶活性增加血管緊張素Ⅱ合成，引起血管收縮并導致持續(xù)高血壓，并且高尿酸可以直接作用于血管內皮細胞使NO水平下降，引起血管平滑肌增生、細胞外基質堆積，導致大動脈重塑繼發(fā)高血壓；④研究表明，血尿酸升高引起尿酸沉積于血管壁，通過Toll-like受體激活NLRP3炎癥小體促進白細胞介素-1β(IL-1β)合成，引起血管內膜損傷及炎癥反應，并且尿酸鹽可促進氧自由基產生從而加重血管炎癥及氧化應激反應。

3 高尿酸血癥與冠心病、心力衰竭

近年來，大量研究提示高尿酸血癥與冠狀動脈硬化性心臟病及慢性心力衰竭密切相關。一項薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥每增加1 mg/dL則冠心病的死亡率增加12%[21]。而在慢性心力衰竭病人血尿酸水平可以獨立于腎功能和使用利尿劑之外與心臟射血分數(shù)呈負相關[22]。研究表明血尿酸水平與中重度心力衰竭病人死亡率之間呈線性關系，提示可以通過血尿酸高低判斷中重度心力衰竭病人預后[23]。使用黃嘌呤氧化酶抑制劑治療冠心病病人可改善內皮功能紊亂及氧化應激[24]，并且可改善心衰病人射血分數(shù)及血管內皮功能。其可能機制如下：①尿酸升高時形成尿酸鹽結晶，黏附于血管壁，損傷血管內皮；②尿酸結晶激活血小板，血小板凝聚引起血管局部血栓形成；通過氧化應激、血管內皮引起細胞功能失常，血液黏稠度增加，提高血栓形成風險[25]；③高尿酸促進氧自由基產生從而加重血管炎癥及氧化應激反應，損傷血管內皮細胞，激活單核細胞和血小板釋放炎性細胞因子、趨化因子、生長因子等刺激血管平滑肌的增生，血小板聚集黏附形成斑塊及血栓引起冠心病。

4 高尿酸血癥與代謝性疾病

高尿酸血癥不僅與心血管風險事件之間存在相關性，而且與心血管事件的危險因素之間也存在相關性，包括三酰甘油、腰臀比、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血糖及血胰島素水平。那么高尿酸血癥僅僅是代謝性疾病的特征性表現(xiàn)，還是與高血壓、冠心病和心力衰竭等心血管危險因素一樣，可以成為判斷心血管疾病預后和治療靶點的獨立危險因素呢？Kleber等[26]通過對3 315例心血管疾病病人研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸與心血管事件(尤其是心源性猝死)之間關系密切。Li等[9]通過體內和體外研究發(fā)現(xiàn)高尿酸可以通過抑制胰島素信號傳導誘導胰島素抵抗，介導心血管疾病發(fā)生。Ren等[27]研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥與2型糖尿病住院病人心血管事件風險增加有關。代謝綜合征的病理生理基礎是高胰島素血癥與胰島素抵抗，糖脂代謝過程中發(fā)生胰島素抵抗使血尿酸生成增加，同時增加腎小管對尿酸重吸收，高血脂、高胰島素血癥也增加肝臟的脂肪酸合成，導致嘌呤代謝增加，從而引起血尿酸生成增加，互為因果增加心血管事件發(fā)生。

5 高尿酸血癥治療

降尿酸治療藥物主要包括兩大類：①抑制尿酸生成藥物，包括別嘌呤醇等；②促進尿酸排泄藥物，包括苯溴馬隆等。通過降低高尿酸血癥病人血尿酸水平能否減少心血管事件發(fā)生呢？一項Meta分析[28]通過收集11項隨機對照試驗，采用降尿酸藥物與安慰劑治療高尿酸血癥病人，結果發(fā)現(xiàn)血尿酸下降并沒有改善主要心血管事件全因死亡率。LIFE研究首次證明了基線水平的血尿酸水平與心血管事件獨立相關[29]。該研究發(fā)現(xiàn)氯沙坦除了對血壓的調節(jié)外，可以通過干預腎近端小管對尿酸鹽重吸收而降低血尿酸，從另一個角度解釋氯沙坦對心血管終點事件的改善可能與其降低血尿酸水平部分相關。然而，LIFE研究設計的出發(fā)點并非是證明以上假設。很少有隨機臨床試驗評估血尿酸下降與心血管疾病之間的相關性。一項臨床試驗采用大劑量別嘌呤醇治療慢性穩(wěn)定型心絞痛病人[30]，結果發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇可以延長運動誘發(fā)胸痛的時間，可能與減輕氧化應激和改善內皮細胞功能有關[31]。Ogino等[32]研究發(fā)現(xiàn)苯溴馬隆可以降低慢性心力衰竭病人血尿酸水平，但心功能指數(shù)、心臟射血分數(shù)等指標未見明顯改善，表明慢性心力衰竭病人心功能不能隨著尿酸降低而發(fā)生改變，黃嘌呤氧化酶抑制劑可能通過改善氧化應激與內皮細胞功能間接改善心功能狀態(tài)。

6 小 結

高尿酸血癥與心血管疾病之間存在密切的聯(lián)系，常并發(fā)高血壓、冠心病、心力衰竭和代謝性疾病，并且互為因果，加重心血管事件相關風險。因此，還需要進一步研究確定降低高尿酸血癥病人血尿酸水平能否改善心血管事件風險，需要通過大樣本、多中心、前瞻性研究評估血尿酸能否成為減少致死性心血管事件的治療靶點并證實其可能保護機制。

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