鐘勁松，陳新春，蔣劍華，王福軍，薛 誼

（南京紅太陽(yáng)生物化學(xué)有限責(zé)任公司，南京 210047）

2-氯-5-氯甲基吡啶（2-chloro-5-chloromethylpyridine，簡(jiǎn)稱CCMP）是合成多種農(nóng)藥的關(guān)鍵中間體[1-3]。目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)廠家主要采用環(huán)戊二烯-丙烯醛路線[4-5]和2-氯-5-甲基吡啶側(cè)鏈甲基氯化路線生產(chǎn)2-氯-5-氯甲基吡啶[6-7]。環(huán)戊二烯-丙烯醛路線最大優(yōu)勢(shì)在于保證了2-氯-5-氯甲基吡啶質(zhì)量，同時(shí)大幅降低了生產(chǎn)成本，不足之處在于三廢太多，增大了環(huán)保壓力。2-氯-5-甲基吡啶側(cè)鏈甲基氯化路線，通常采用偶氮二異丁腈或紫外光進(jìn)行催化氯化，所得產(chǎn)物包括2-氯-5-甲基吡啶、2-氯-5-氯甲基吡啶、2-氯-5-二氯甲基吡啶，再通過(guò)分離，得到2-氯-5-氯甲基吡啶。

本文以2-氯-5-甲基吡啶和氯氣為原料，在溶劑中進(jìn)行熱氯化反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物為2-氯-5-甲基吡啶、2-氯-5-氯甲基吡啶、2-氯-5-二氯甲基吡啶等的混合物，再通過(guò)精餾處理得到2-氯-5-氯甲基吡啶產(chǎn)品。未反應(yīng)的2-氯-5-甲基吡啶原料和溶劑經(jīng)蒸餾回收，循環(huán)套用于下批次反應(yīng)，其工藝過(guò)程如圖1。該工藝不需要催化劑或紫外光照射，在一定程度上簡(jiǎn)化了工藝過(guò)程，適合工業(yè)化開(kāi)發(fā)。

圖1 2-氯-5-氯甲基吡啶生產(chǎn)工藝流程圖

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

電動(dòng)攪拌器、電子天平、GC-14C氣相色譜儀、CTO-10AS液相色譜儀等。2-氯-5-甲基吡啶（化學(xué)純，質(zhì)量分?jǐn)?shù)98.5%），南京紅太陽(yáng)生物化學(xué)有限責(zé)任公司；對(duì)氯三氟甲苯（化學(xué)純），淮安永創(chuàng)化學(xué)有限公司。

1.2 合成路線

2-氯-5-氯甲基吡啶反應(yīng)方程式見(jiàn)圖2。

圖2 2-氯-5-氯甲基吡啶反應(yīng)方程式

1.3 2-氯-5-氯甲基吡啶的合成方法

在裝有回流冷凝管、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)的四口燒瓶中加入400.0 g（3.10 mol）2-氯-5-甲基吡啶、211.0 g對(duì)氯三氟甲苯，攪拌升溫至80℃，持續(xù)通入氯氣并繼續(xù)升溫，控制反應(yīng)溫度在135～140℃。通過(guò)氣相色譜控制反應(yīng)，當(dāng)2-氯-5-二氯甲基吡啶質(zhì)量分?jǐn)?shù)約為3%時(shí)，停止通入氯氣，氯氣通入量共110.1 g。于135～140℃保溫1 h，降溫至室溫。反應(yīng)料液重678.1 g。氣相色譜定量，2-氯-5-甲基吡啶質(zhì)量分?jǐn)?shù)為31.1%，2-氯-5-氯甲基吡啶質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32.3%，2-氯-5-二氯甲基吡啶質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.8%。以參與反應(yīng)的2-氯-5-甲基吡啶計(jì)算，反應(yīng)總收率97.7%（2-氯-5-氯甲基吡啶收率91.2%，2-氯-5-二氯甲基吡啶收率6.5%）。

反應(yīng)料液轉(zhuǎn)移至精餾塔進(jìn)行減壓精餾。在-98kPa條件下，收集沸點(diǎn)低于93℃的前餾分，共417.9 g。前餾分氣相色譜定量分析，前餾分中對(duì)氯三氟甲苯為203.8 g，2-氯-5-甲基吡啶為209.6 g。93～103℃下收集得到主餾分182.6 g，即目標(biāo)產(chǎn)物。主餾分定量分析，2-氯-5-氯甲基吡啶質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98.7%。精餾殘余物共52.2 g，定量分析，2-氯-5-氯甲基吡啶質(zhì)量分?jǐn)?shù)為42.8%，2-氯-5-二氯甲基吡啶質(zhì)量分?jǐn)?shù)為39.2%。殘留物經(jīng)適當(dāng)處理，用于制備高效氟吡甲禾靈的中間體2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶。精餾前餾分回用至氯化反應(yīng)，連續(xù)套用5次，反應(yīng)結(jié)果如表1。

表1 前餾分回收套用實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2 結(jié)果與討論

2.1 溫度對(duì)反應(yīng)的影響

在反應(yīng)原料配比確定的情況下，考察了反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響。反應(yīng)溫度升高，反應(yīng)速度加快。當(dāng)反應(yīng)溫度在135～140℃時(shí)，有利于反應(yīng)快速進(jìn)行，減少溶劑損失，同時(shí)也可以降低由于溫度過(guò)高對(duì)2-氯-5-氯甲基吡啶反應(yīng)收率的影響。如果繼續(xù)升高反應(yīng)溫度，則溶劑回流速度加快，氯化氫氣體帶出的溶劑量將增加。

2.2 氯氣通入速度對(duì)反應(yīng)的影響

確定反應(yīng)溶劑與2-氯-5-甲基吡啶配比、反應(yīng)溫度，考察氯氣通入速度對(duì)反應(yīng)的影響。氯氣通入速度慢且不足，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，反應(yīng)選擇性降低，這是由于2-氯-5-氯甲基吡啶不穩(wěn)定導(dǎo)致。氯氣通入速度過(guò)快，反應(yīng)時(shí)間縮短，反應(yīng)選擇性略有降低，這是由于該反應(yīng)為放熱反應(yīng)，通氯速度快導(dǎo)致局部溫度過(guò)高，2-氯-5-氯甲基吡啶發(fā)生分解或聚合。同時(shí)，通氯速度快，產(chǎn)生氯化氫的速度加快，增加了溶劑損耗。氯氣通入速度在0.4～0.5g/min時(shí)，反應(yīng)選擇性較好。

2.3 2-氯-5-氯甲基吡啶的表征

采用核磁共振儀對(duì)合成得到的2-氯-5-氯甲基吡啶進(jìn)行分析，所制產(chǎn)品與預(yù)期產(chǎn)品結(jié)構(gòu)一致。

1H NMR（500 MHz，CDCl3）δ：4.57（s，2H）、7.33（d，1H）、7.72（dd，1H）、8.40（d，1H）。

3 結(jié)論

該工藝以2-氯-5-甲基吡啶為原料，對(duì)氯三氟甲苯為溶劑，在135～140℃條件下，2-氯-5-甲基吡啶與氯氣通過(guò)熱氯化反應(yīng)得到2-氯-5-氯甲基吡啶。減壓精餾，收集2-氯-5-氯甲基吡啶餾分。5批次循環(huán)套用實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，2-氯-5-氯甲基吡啶平均收率為80.5%（以2-氯-5-甲基吡啶計(jì)），平均質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98.5%。