姜月蓬 ，劉建超，李之豪 ，胡慧君 ，趙志成

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150040）

代謝綜合征（MS）是由包括遺傳和環(huán)境在內(nèi)的多種因素引起的以肥胖、糖脂代謝紊亂以及血壓升高等聚集發(fā)病、嚴(yán)重危害機(jī)體健康的臨床征候群，以胰島素抵抗（IR）、中心性肥胖等多種內(nèi)分泌代謝障礙為主要臨床表現(xiàn)[1]。與無(wú)MS的患者相比，患有MS的患者死于心血管疾病、中風(fēng)、血管功能障礙和全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增高[2-3]。當(dāng)今，隨著生活水準(zhǔn)的不斷提高，MS的發(fā)病率已達(dá)到25.9%[4]，嚴(yán)重威脅著人類的健康。目前，對(duì)于代謝綜合征的治療現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主張控制飲食、適量運(yùn)動(dòng)，并根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)給予相應(yīng)的對(duì)癥治療，然而相關(guān)西藥的療效、作用機(jī)理及其不良反應(yīng)尚存在諸多爭(zhēng)議。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療MS的優(yōu)勢(shì)逐漸顯現(xiàn)并受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。根據(jù)長(zhǎng)期防治MS的臨床經(jīng)驗(yàn)和歷代文獻(xiàn)的整理總結(jié)，代謝綜合征關(guān)鍵病機(jī)為脾虛濕盛、痰熱互結(jié)，在治療方面主張以健脾祛濕、化痰清熱為基本法則，臨床尤喜以加味黃連溫膽湯治療MS，取得了顯著的臨床療效。本研究進(jìn)一步探討加味黃連溫膽湯對(duì)MS患者中醫(yī)證候、血糖、血脂、炎癥因子的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》[5]中建議的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中高血壓病、高脂血癥、糖尿病中醫(yī)分型屬痰熱互結(jié)證。主癥為體豐、周身困頓、眩暈、胸腹脹悶、嘔吐痰涎；次癥為心悸不寐，口淡納少，小便黃赤，大便黏膩，舌紅苔黃膩，脈滑而數(shù)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)與中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；性別不限；知情同意，自愿參與本試驗(yàn)，能夠定期復(fù)查、配合治療者。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲或年齡＞75歲；近1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)急性糖尿病并發(fā)癥者；合并急性感染者；伴有嚴(yán)重的心、肝、腎原發(fā)病者；妊娠或哺乳期婦女；急性冠脈綜合征、急性腦卒中者；近2個(gè)月內(nèi)服用過(guò)與本研究藥物同類或具有拮抗作用的藥物者。

1.3 一般資料 納入2017年1月—2017年10月在黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院的患者，共計(jì)48例，采用隨機(jī)數(shù)字表將受試者隨機(jī)分為對(duì)照組與治療組，每組各24例。

2 治療方法

基礎(chǔ)治療：所有受試者均接受健康教育，采用低鹽低脂糖尿病飲食，戒除煙酒，每日有氧運(yùn)動(dòng)1 h以上。對(duì)照組：在基礎(chǔ)治療的同時(shí)服用鹽酸二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司），每次500 mg，每日3次，療程為3周。治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上合用加味黃連溫膽湯治療，藥物組成（黃連10 g，茯苓20 g，半夏 15 g，陳皮 15 g，竹茹 10 g，佩蘭 10 g，葛根15 g，甘草10 g）。本藥由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院制劑室熬制，每次服用150 mL，早晚各1次，治療周期為3周。兩組病人分別在治療前后測(cè)量以下指標(biāo)。

3 觀察項(xiàng)目及方法

3.1 主要臨床癥狀積分 按無(wú)、輕、中、重4級(jí)進(jìn)行癥狀積分 1）無(wú)癥狀（0分）；2）輕（1分）：稍有感覺(jué)或偶爾出現(xiàn)；3）中（2分）：有癥狀，經(jīng)常存在，但可以忍受；4）重（3分）：癥狀嚴(yán)重，難以忍受，影響工作及生活。

3.2 形體學(xué)指標(biāo) BMI、WHR。BMI：測(cè)取體質(zhì)量（W）和身高（h），BMI（kg/m2）=W/h2，WHR：腰圍/臀圍。

3.3 血壓 統(tǒng)一測(cè)量患者右上臂，平臥位，且要求病人保持靜息狀態(tài)5 min以上，每周檢測(cè)1次。

3.4 糖代謝相關(guān)指標(biāo) 測(cè)定FPG、2h PG、糖化血紅蛋白（HbAlc）、FINS、HOMA-IR，治療前后各測(cè) 1次。用穩(wěn)態(tài)評(píng)估法評(píng)價(jià)胰島素抵抗，HOMA-IR=（FPGXFINS）/22.5。

3.5 血脂 TG、TC、LDL-C、HDL-C，治療前后各測(cè)1次。

3.6 炎癥因子 IL-6、L-10，采用酶免法測(cè)定，治療前后各測(cè)1次。

3.7 安全性評(píng)價(jià) 血常規(guī)，尿常規(guī)，心電圖，肝功能，腎功能，詳細(xì)觀察并記錄所有受試者的不良事件發(fā)生情況，評(píng)估治療的安全性。

4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

由于目前MS尚缺乏統(tǒng)一的療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，遂本試驗(yàn)依照《中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導(dǎo)原則》中有關(guān)糖尿病療效判定標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)：1）顯效：中醫(yī)證候、體征明顯改善，癥狀積分減少70%以上；2）有效：中醫(yī)證候、體征有所改善，癥狀積分減少30%；3）無(wú)效：中醫(yī)證候、體征均無(wú)明顯緩解，甚或加重，癥狀積分減少不足30%。判定公式（尼莫地平法）=[（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分]×100%。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，計(jì)量資料比較前進(jìn)行正態(tài)性及方差齊性檢驗(yàn)，若符合正態(tài)分布及方差齊性則采用t檢驗(yàn)。不符合，則采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

6 結(jié)果

6.1 基線資料 兩組患者治療前的年齡、病程等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前年齡、病程比較（x±s）

6.2 治療后兩組患者中醫(yī)證候療效比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組治療后中醫(yī)證候療效比較（x±s）

兩組患者治療后中醫(yī)證候療效比較，治療組總有效率87.5%，對(duì)照組總有效率62.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組。

6.3 兩組治療前后形體學(xué)檢測(cè)結(jié)果 見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后BMI、WHR比較（x±s）

兩組治療前各項(xiàng)形體學(xué)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組比較，治療后治療組BMI、WHR均明顯降低（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

6.4 治 療 前 后 FPG、2 h PG 及 Hb Alc、FINS、HOMA-IR水平比較 見(jiàn)表4。

治療前治療組與對(duì)照組各項(xiàng)血糖相關(guān)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組FPG、2hPG、Hb A1c、FINS、HOMA-IR 水平較對(duì)照組明顯降低（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 兩組治療前后血糖及Hb Alc、FINS、HOMA-IR比較（x±s）

6.5 TG、TC、LDL-C、HDL-C情況比較 見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后TG、TC、LDL-C、HDL-C比較（x±s）

兩組治療前脂質(zhì)代謝水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組比較，治療后治療組TG、TC、LDL-C水平明顯降低，HDL-C水平明顯升高（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 。

6.6 炎癥因子IL-6、IL-10治療前后水平比較 見(jiàn)表6。

表6 兩組治療前后IL-6、IL-10比較（x±s）

兩組治療前炎性因子IL-6、IL-10濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組IL-6、IL-10水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

7 安全性評(píng)價(jià)

兩組試驗(yàn)過(guò)程中均未出現(xiàn)不良事件。兩組治療前后均做了血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖及肝、腎功能檢查，治療后未出現(xiàn)異常，表明本試驗(yàn)所用方劑無(wú)不良反應(yīng)。

8 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，超重、體循環(huán)動(dòng)脈壓升高、糖脂代謝異常、慢性炎癥應(yīng)激和IR是代謝綜合征的危險(xiǎn)因素[7]，而IR是代謝綜合征發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，其發(fā)生機(jī)制是由脂肪細(xì)胞功能紊亂，分泌過(guò)量炎性因子，引發(fā)炎癥反應(yīng)所致[8-10]。HOMA-IR最早在1985年由英國(guó)牛津大學(xué)Turner的科研小組首先提出[11]，當(dāng)今已在臨床普及，成為評(píng)價(jià)胰島素靈敏性、胰島素抵抗程度的常用指標(biāo)。IL-6與IL-10作為炎癥因子，共同反映了IR的水平[12]。IL-6是一種促炎物質(zhì)，在炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生重要影響[13]。在代謝綜合征中，脂肪細(xì)胞功能障礙經(jīng)常出現(xiàn)，這導(dǎo)致了脂肪組織中IL-6和其他促炎性細(xì)胞因子分泌增加[14]，IL-6可降低與胰島素結(jié)合的分子底物的酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致胰島素信號(hào)通路障礙，促發(fā)胰素抵抗[15-16]。有研究表示[17-18]，IL-6與MS及其各成分密切相關(guān)，是MS進(jìn)展的一個(gè)關(guān)鍵因子，是生物標(biāo)記物的一個(gè)很好的補(bǔ)充。IL-10是主要的抗炎細(xì)胞因子，在調(diào)節(jié)全身炎癥反應(yīng)中起作用，其功能之一是促進(jìn)炎癥反應(yīng)后的正常組織重塑。研究發(fā)現(xiàn)[19]，IL-10水平與TC、LDL-C、血糖和糖化血紅蛋白呈負(fù)相關(guān)，與HDL水平呈正向關(guān)聯(lián)，這說(shuō)明如果IL-10水平低，MS的患病風(fēng)險(xiǎn)可能更高。遂本文著重觀察FINS、HOMAIR、IL-6及IL-10等相關(guān)指標(biāo)。

代謝綜合征雖屬現(xiàn)代病名，但據(jù)其口渴引飲、乏力、眩暈、腹脹等典型癥狀可歸屬于古代文獻(xiàn)中所記載的“脾癉”、“消癉”、“消渴”等范疇。古代醫(yī)學(xué)典籍中以脾虛論脾癉，《靈樞·本臟》曰：“脾脆則善病消癉易傷”?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》[20]中記載：“消渴一證，古有上、中、下之分，其證皆起于中焦而極于上、下……因中焦病，而累及于脾也”，從而認(rèn)為中焦脾胃是消渴發(fā)病的關(guān)鍵。脾虛失于散精，津液無(wú)從上達(dá)于肺，故口干欲飲；脾為胃行其津液，熱灼胃液，故而口干喜飲，多食善饑；脾不能轉(zhuǎn)輸水谷精微，直趨于下，入于溲中，加之腎陰不足，開門太過(guò)，腎失封藏，故小便頻而甘。當(dāng)今中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為脾虛可導(dǎo)致IR，并提出“脾胰同源”學(xué)說(shuō)[21]，脾主運(yùn)化充養(yǎng)五臟六腑、四肢百骸，與胰島素促進(jìn)機(jī)體新陳代謝，維持機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育的功能相似，當(dāng)脾不散精，精微物質(zhì)不能灌溉于周身，而是聚為“糖濁”，表現(xiàn)為血糖升高，并伴隨高胰島素血癥。痰濁是IR進(jìn)展的病理結(jié)果，脾氣虛衰，失于散精，則津液輸布代謝障礙，水液不化，聚而成濕，停而為痰，《醫(yī)宗必讀·痰飲》云：“脾土虛弱，清者難升，濁者難降，留中滯膈，瘀而成痰。痰濕又可進(jìn)一步困遏脾土，使脾氣不升，氣機(jī)不暢，日久郁而化熱。”正如《素問(wèn)·奇病論》所云：“此肥美之所發(fā)也……肥者令人內(nèi)熱……轉(zhuǎn)為消渴?！?/p>

針對(duì)MS的中醫(yī)病機(jī)，臨證時(shí)喜用加味黃連溫膽湯，療效斐然。黃連溫膽湯源自清代的《六因條辯》，方中包括黃連、半夏、陳皮、茯苓、枳實(shí)、竹茹、甘草等。在此基礎(chǔ)上精心化裁，去掉破氣的枳實(shí)，佐之以芳香化濁之佩蘭、升陽(yáng)清熱之葛根，稱為加味黃連溫膽湯。方中半夏辛溫，下氣消痰，除痞開結(jié)；黃連苦寒，清熱燥濕、除脾胃濕熱，兩藥配伍以達(dá)辛開苦降之效，暢達(dá)通利中焦之功；陳皮苦溫助半夏燥濕化痰，痰化則氣自達(dá)；半夏助陳皮降瀉逆氣，氣順則濕自消，三藥共為君藥。茯苓健脾利水滲濕化飲，竹茹清熱化痰、除煩止嘔，葛根甘涼清熱，入脾胃經(jīng)鼓舞脾胃之氣、養(yǎng)陰生津，半夏“降逆下氣”、葛根“升舉清陽(yáng)”，一升一降以助氣機(jī)調(diào)暢，津液輸布；佩蘭芳香醒脾，化濁健運(yùn)，《素問(wèn)·奇病論》曰：“消渴，治之以蘭，除陳氣也”，此“蘭”當(dāng)屬佩蘭，以上4味中藥共為臣藥；甘草解毒化痰，調(diào)和諸藥，為方中使藥，全方共奏清熱燥濕、健脾化痰之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，黃連具有改善胰島素抵抗的作用[22]，其機(jī)制可能與降低脂肪細(xì)胞炎性因子分泌有關(guān)[23]；半夏中含有生物堿等有效成分，具有降血脂等作用[24]；茯苓主要成分茯苓多糖具有降血糖和抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用[25]；葛根有效成分葛根素具有降糖、降血脂，改善IR的作用[26]，在藥理機(jī)制上十分切中MS的病理機(jī)制。

本研究結(jié)果證實(shí)，治療組、對(duì)照組中醫(yī)征候有效率分別為87.5%、62.5%，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組；治療組 BMI、WHR、血糖、胰島素、HOMA-IR及血脂水平、炎癥因子的改善均優(yōu)于對(duì)照組。此臨床觀察的結(jié)果顯示，加味黃連溫膽湯聯(lián)合二甲雙胍治療MS效果突出，不良反應(yīng)較少，在臨床的開發(fā)及使用中前景開闊。