羅曉萍 李春娥 郭 奕

（1.吉林通化吉通藥業(yè)有限公司，吉林通化134001；2.吉林參威人參產(chǎn)品科技股份有限公司，吉林通化134001）

0 引言

血液透析濃縮物B液（圖1）作為血液透析系統(tǒng)（圖2）的一個(gè)重要組成部分，其主要作用是糾正患者電解質(zhì)與酸堿平衡紊亂，清除機(jī)體內(nèi)的代謝產(chǎn)物。在血液透析治療過程中，透析液與血液之間通過透析器膜進(jìn)行物質(zhì)交換，根據(jù)擴(kuò)散（Diffusion）與對(duì)流（Convection）原理，機(jī)體內(nèi)的一些代謝產(chǎn)物（能通過透析器膜的中、小分子物質(zhì)）從血液通過透析器膜進(jìn)入透析液而被清除，而機(jī)體所需物質(zhì)（如HCO3-離子）可從透析液通過透析器膜進(jìn)入血液。目前，已有大量臨床證據(jù)表明，透析液質(zhì)量直接影響血液透析治療的質(zhì)量，從而影響透析患者的生活質(zhì)量。因此，透析液不但要求含有合適的有效成分（如電解質(zhì)等），而且不能含有對(duì)人體有害的物質(zhì)（如有害的有機(jī)物與無機(jī)物），透析器膜對(duì)這些有害物質(zhì)沒有過濾作用，特別是在做聯(lián)機(jī)血液透析濾過（Online-HDF）時(shí)，這些有害物質(zhì)可直接進(jìn)入病人體內(nèi)，將會(huì)引起透析患者的一系列并發(fā)癥。

此外，盡管很多透析器膜對(duì)內(nèi)毒素有不同程度的吸附和阻隔作用，但是，一方面透析器膜對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的吸附是有限的，另一方面一些分子量較小的細(xì)菌內(nèi)毒素可以通過透析器膜，從透析液進(jìn)入血液。

基于此，本文將通過分析影響血液透析濃縮物B液中微生物和內(nèi)毒素含量的各種因素，包括原料、純化水、生產(chǎn)環(huán)境、操作人員、容器具、配制系統(tǒng)、灌裝系統(tǒng)、藥液、壓縮空氣、濾芯、二氧化碳、塑料桶及桶蓋、灌裝過程、在線滅菌系統(tǒng)的設(shè)計(jì)等，提出相應(yīng)的解決措施，以最大限度地減少血液透析濃縮物B液中的微生物和內(nèi)毒素含量，保證產(chǎn)品質(zhì)量，為透析患者提供健康保障。

圖1 血液透析濃縮物B液

圖2 血液透析系統(tǒng)示意圖

1 影響血液透析濃縮物B液中微生物和內(nèi)毒素含量的因素分析

1.1 原料

生產(chǎn)血液透析濃縮物B液所使用的原料是碳酸氫鈉，碳酸氫鈉溶解后分解成人體所需的鈉離子和碳酸氫根離子。如果碳酸氫鈉有質(zhì)量問題，其微生物和內(nèi)毒素含量就容易超標(biāo)，會(huì)直接導(dǎo)致血液透析濃縮物B液的質(zhì)量檢測(cè)不達(dá)標(biāo)。

1.2 純化水

血液透析濃縮物B液的配制用水是超純水，即飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的純化水，不含有任何添加劑，再將純化水經(jīng)過超濾器超濾后使用，純化水的微生物和內(nèi)毒素含量必須滿足生產(chǎn)配制要求。

1.3 生產(chǎn)環(huán)境

血液透析濃縮物B液在C級(jí)環(huán)境下生產(chǎn)，這就要求通過采取各種措施來盡量降低生產(chǎn)環(huán)境內(nèi)的微生物數(shù)量，使生產(chǎn)環(huán)境滿足生產(chǎn)需求。

1.4 操作人員

人員著裝是否規(guī)范、雙手是否消毒以及操作過程也是影響血液透析濃縮物B液中微生物和內(nèi)毒素含量的重要因素，控制好人員因素，就是消除了生產(chǎn)環(huán)境內(nèi)的一個(gè)直接污染源。

1.5 生產(chǎn)用容器具

血液透析濃縮物B液生產(chǎn)過程中使用的不銹鋼桶、藥勺、不銹鋼盆等容器具要按照合適的方法進(jìn)行處理和保存。若處理和保存方法不當(dāng)，這些容器具上的微生物和內(nèi)毒素含量就會(huì)超標(biāo)。

1.6 配制系統(tǒng)

生產(chǎn)血液透析濃縮物B液的配制系統(tǒng)主要是由配制罐、管道、衛(wèi)生泵、過濾器等組成，配制系統(tǒng)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，清潔死角多。配制系統(tǒng)的滅菌、除內(nèi)毒素方法有很多，在選擇滅菌、除內(nèi)毒素方法時(shí)，既要考慮有效性，又要考慮成本，同時(shí)還要滿足大批量生產(chǎn)需求。

1.7 灌裝系統(tǒng)

生產(chǎn)血液透析濃縮物B液的灌裝系統(tǒng)是由進(jìn)料桶裝置、灌裝頭、計(jì)量泵、送蓋料斗及送蓋滑道等組成，該系統(tǒng)除了灌裝頭和計(jì)量泵可以在線密閉清洗、滅菌外，其他部件只能采用熏蒸、擦拭或沖洗的方法來處理，滅菌不徹底就極易污染產(chǎn)品。

1.8 藥液保存

配制好的血液透析濃縮物B液應(yīng)在合適的條件下保存，需要確保產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，避免細(xì)菌繁殖和產(chǎn)品受污染。

1.9 壓縮空氣

在生產(chǎn)血液透析濃縮物B液過程中，有時(shí)候要用到壓縮空氣，壓縮空氣內(nèi)含有水、微生物、顆粒等污染物。因此，壓縮空氣要經(jīng)過處理后才能使用。

1.10 濾芯

在生產(chǎn)血液透析濃縮物B液過程中，要使用各種孔徑、各種材質(zhì)的濾芯對(duì)藥液和氣體進(jìn)行粗濾和精濾，以達(dá)到除去顆粒和微生物的目的。根據(jù)各種濾芯的材質(zhì)不同，要選用不同的處理方法，以去除濾芯上的顆粒、微生物和內(nèi)毒素。

1.11 二氧化碳

用于生產(chǎn)血液透析濃縮物B液的主要原料是碳酸氫鈉，碳酸氫鈉在溶解后會(huì)分解生成碳酸鈉，為了保持產(chǎn)品成分穩(wěn)定，避免分解，在生產(chǎn)血液透析濃縮物B液過程中要向藥液內(nèi)不停地充入二氧化碳進(jìn)行保護(hù)，而二氧化碳必須滿足質(zhì)量要求才能使用。

1.12 塑料桶及桶蓋

生產(chǎn)血液透析濃縮物B液過程中使用的塑料桶和塑料蓋，要注意存放條件，避免污染。

1.13 灌裝生產(chǎn)環(huán)境

生產(chǎn)血液透析濃縮物B液的生產(chǎn)環(huán)境并不是一個(gè)無菌的操作環(huán)境，在這樣的條件下生產(chǎn)要考慮嚴(yán)格控制灌裝環(huán)境，以滿足生產(chǎn)需求。

1.14 在線滅菌系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝

在設(shè)計(jì)、安裝血液透析濃縮物B液的純化水系統(tǒng)、配制系統(tǒng)、灌裝系統(tǒng)的在線滅菌系統(tǒng)時(shí)，要注意考慮溫度表探頭的安裝位置，否則會(huì)誤導(dǎo)滅菌結(jié)果。

2 影響血液透析濃縮物B液中微生物和內(nèi)毒素含量的解決措施

2.1 原輔料的控制

購(gòu)買來的原輔料必須符合該原輔料國(guó)家規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的各項(xiàng)規(guī)定。

2.2 純化水的控制

（1）透析液的配制用水使用的是超純水，除了正常對(duì)純化水系統(tǒng)進(jìn)行清洗滅菌外，還要注意對(duì)超濾系統(tǒng)進(jìn)行清洗、滅菌、除熱原。對(duì)超濾器清洗、滅菌、除熱原時(shí)，可采用5%的檸檬酸鈉溶液進(jìn)行處理。

（2）除了正常循環(huán)使用新鮮純化水外，還可以考慮采用紫外滅菌系統(tǒng)對(duì)純化水進(jìn)行消毒后使用。

（3）注意對(duì)純化水系統(tǒng)內(nèi)的EDI系統(tǒng)進(jìn)行清洗。

2.3 生產(chǎn)環(huán)境的控制

（1）每間隔15天，在生產(chǎn)前，使用臭氧對(duì)環(huán)境進(jìn)行滅菌，盡量降低生產(chǎn)環(huán)境內(nèi)的微生物數(shù)量，使生產(chǎn)環(huán)境滿足生產(chǎn)需求；

（2）每間隔15天，在生產(chǎn)前，使用過氧化氫溶液對(duì)環(huán)境進(jìn)行滅菌，盡量降低生產(chǎn)環(huán)境內(nèi)的微生物數(shù)量，使生產(chǎn)環(huán)境滿足生產(chǎn)需求；

（3）每天生產(chǎn)前或者每周生產(chǎn)前，使用75%酒精對(duì)設(shè)備、設(shè)施表面進(jìn)行擦拭消毒，盡量降低生產(chǎn)環(huán)境內(nèi)的微生物數(shù)量，使生產(chǎn)環(huán)境滿足生產(chǎn)需求。

2.4 操作人員的控制

人員著裝、雙手消毒、操作過程要符合相關(guān)文件要求，避免污染產(chǎn)品。

2.5 容器具的控制

容器具的滅菌、除熱原方式可采用：干熱滅菌除熱原；采用5%的檸檬酸鈉溶液擦拭、浸泡滅菌除熱原，純化水沖洗、吹干保存；采用3%的過氧化氫溶液擦拭、浸泡滅菌除熱原，純化水沖洗、吹干保存。

2.6 配制系統(tǒng)的控制

配制系統(tǒng)的滅菌、除熱原方式可采用：

（1）純蒸汽滅菌115℃、30 min或純蒸汽滅菌121℃、15 min。自來水溫度18℃左右，制出來的純化水溫度是20℃左右，配制時(shí)使用的純化水溫度不應(yīng)超過25℃。采用純蒸汽滅菌后，再用純化水循環(huán)沖洗整個(gè)配制系統(tǒng)3次，取樣檢測(cè)內(nèi)毒素，在投料前，向配制罐加入批投料量96%的純化水，就能把整個(gè)配制系統(tǒng)的溫度降到25℃以下。

（2）使用10%的鹽酸溶液循環(huán)60 min，再用純化水沖洗。

（3）使用臭氧水循環(huán)60 min，再用純化水沖洗。

（4）使用檸檬酸鈉消毒液加熱到80℃循環(huán)60min，再用純化水沖洗。

（5）使用過氧乙酸消毒液循環(huán)60 min，再用純化水沖洗。

（6）確定合理的滅菌周期，根據(jù)自身環(huán)境和設(shè)備條件進(jìn)行驗(yàn)證，血液透析濃縮物B液的滅菌周期不超過7天。

（7）不論采用何種方式清洗滅菌，在清洗滅菌結(jié)束后，如果配制系統(tǒng)短時(shí)間內(nèi)不能使用，就應(yīng)保護(hù)好滅菌后的系統(tǒng)，避免再次受到污染。

2.7 灌裝系統(tǒng)的控制

（1）灌裝頭和配制系統(tǒng)一起滅菌、除熱原；

（2）送蓋料斗及送蓋滑道的滅菌、除熱原方式：可采用5%的檸檬酸鈉溶液擦拭滅菌、除熱原，再用純化水沖洗；

（3）送蓋料斗及送蓋滑道的滅菌、除熱原方式：可采用3%的過氧化氫溶液擦拭滅菌、除熱原，再用純化水沖洗；

（4）送蓋料斗及送蓋滑道的滅菌、除熱原方式：可采用和環(huán)境控制同步使用的臭氧滅菌，再用純化水沖洗；

（5）生產(chǎn)前使用大量的純化水進(jìn)行沖洗后使用。

2.8 藥液保存的控制

配制好的藥液，在二氧化碳的正壓條件下保存。

2.9 壓縮空氣的控制

壓縮空氣要經(jīng)過0.22μm的濾膜過濾后使用。

2.10 濾芯的控制

（1）所有的濾芯，制定更換周期，到了規(guī)定的時(shí)間直接廢棄，用于藥液除菌的0.22μm濾芯更換周期是7天；

（2）用5%的檸檬酸鈉溶液或者其他的消毒劑浸泡親水性濾芯進(jìn)行滅菌、除熱原；

（3）用超純水沖洗親水性濾芯，再濕熱滅菌；

（4）親水性濾芯直接使用大量的超純水沖洗濾芯后使用；

（5）疏水性濾芯使用消毒劑浸泡后烘干使用。

2.11 二氧化碳的控制

二氧化碳的顆粒物、水分、純度必須滿足質(zhì)量要求才能使用。

2.12 塑料桶及桶蓋的控制

新吹塑出來的塑料桶短時(shí)間內(nèi)直接使用；如果短時(shí)間內(nèi)不能使用，就要在符合要求的C級(jí)存放條件下保存。

2.13 灌裝過程的控制

為了保證藥液微生物不超標(biāo)，盡量創(chuàng)造符合要求的灌裝條件，滿足以下需求：（1）在灌裝過程中，使用層流罩保護(hù)灌裝環(huán)境；（2）在灌裝過程中，向藥液內(nèi)不停地充入二氧化碳。

2.14 在線滅菌系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝控制

在設(shè)計(jì)、安裝在線滅菌系統(tǒng)時(shí)，要把溫度表的溫度探頭安裝在冷凝水排放管道內(nèi)，真實(shí)地反映滅菌溫度。

3 結(jié)語

本文通過分析影響血液透析濃縮物B液生產(chǎn)過程中其微生物和內(nèi)毒素含量的各種因素，提出了相應(yīng)的解決、控制措施，為藥液的終端除菌過濾減輕負(fù)擔(dān)，避免由于生產(chǎn)過程中染菌數(shù)量太多，造成終端除菌過濾不徹底。而生產(chǎn)過程中每一個(gè)環(huán)節(jié)的控制方法有很多，具體采用哪一種方法，需要根據(jù)自身的生產(chǎn)實(shí)際情況（設(shè)施、設(shè)備、生產(chǎn)批量等）來選取，以達(dá)到既保證產(chǎn)品質(zhì)量，又降低生產(chǎn)成本的目的。