杜尊國 張海濤 戚向群 熊 佶 汪 寅 唐 峰

(1復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院病理科 上海 200040 ; 2云南省丘北縣人民醫(yī)院外科 丘北 663200;3上海市浦南醫(yī)院口腔科 上海 200125)

惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor,MPNST)是一種起自周圍神經(jīng),或先前存在的神經(jīng)鞘膜腫瘤,顯示神經(jīng)鞘膜成分分化的梭形細(xì)胞肉瘤。曾被稱為惡性神經(jīng)鞘瘤或施萬細(xì)胞瘤、神經(jīng)纖維肉瘤及神經(jīng)源性肉瘤,臨床少見,約占全身軟組織肉瘤的5%,且超過50%伴有神經(jīng)纖維瘤病1型(neurafibromatosis 1,NF1)[1-2]。MPNST組織成分復(fù)雜多變,部分病例可見異源性成分,如橫紋肌、骨、軟骨和腺體等常有報道[1,3]。而呈現(xiàn)原始神經(jīng)外胚層樣小圓細(xì)胞分化的病例報道極為罕見,在此我們報道1例發(fā)生于NF1患者頜面部的MPNST伴有原始神經(jīng)外胚層樣成分分化病例。

臨床資料轉(zhuǎn)診病例,患者男性,37歲,發(fā)現(xiàn)右側(cè)耳前頜面深部腫塊9年,逐漸增大,約5 cm,1年前出現(xiàn)口角下斜等面神經(jīng)壓迫癥狀,稍有腫脹感,張口適中;體格檢查發(fā)現(xiàn)腫塊質(zhì)硬,邊界清,活動度尚可,口腔黏膜未見異常,頸部、軀干及四肢彌漫多發(fā)性皮膚結(jié)節(jié),大小不一,皮膚表面散在咖啡色斑(圖1A),額骨部寬大,頸部及頜下未觸及腫大淋巴結(jié)。曾于3年前外院行小腿皮膚腫塊切除術(shù),術(shù)后診斷神經(jīng)纖維瘤。輔助檢查B超顯示腮腺區(qū)深部低回聲占位,血供豐富,邊界清;MRI檢查顯示腮腺深部巨大占位,T1WI等信號(圖1B),T2WI高信號,增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化。術(shù)中見腫塊附著于面神經(jīng),與周圍少許粘連,保留面神經(jīng)情況下腫塊完整切除?；颊呔芙^進(jìn)一步分子檢測。術(shù)后4個月,恢復(fù)良好,右腮腺區(qū)B超示術(shù)后改變。

方法手術(shù)切除標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛溶液固定,石蠟包埋,常規(guī)切片與HE染色;免疫組化采用SP法染色,一抗包括AE1/AE3、EMA、Vimentin、S100、SOX-10、CD99、CD34、STAT-6、GFAP、Chromogranin-A (CgA)、Synapsin(Syn)、Desmin、α-actin、Neuron-specific enolase(NSE)、FLI-1、INI-1和Ki67,DAB顯色,鏡下觀察。

結(jié)果巨檢顯示灰白淡黃腫塊6 cm×3.5 cm×3 cm,有包膜,切面有光澤,質(zhì)中,局灶區(qū)魚肉狀及出血。

鏡檢顯示梭形細(xì)胞肉瘤樣改變,細(xì)胞束狀排列,細(xì)胞密度從中等到豐富不均一;中等密度區(qū),瘤細(xì)胞呈席紋狀排列,胞質(zhì)豐富(圖1C);細(xì)胞豐富區(qū),似纖維肉瘤樣改變,瘤細(xì)胞密集呈魚骨狀排列(圖1D),淡染區(qū)與深染區(qū)交錯模糊可見。瘤細(xì)胞胞質(zhì)嗜酸性,界限不清,核呈不對稱錐桿狀,“彈頭樣”,波浪感不明顯,偶有彎曲,染色質(zhì)顆粒狀偏深染,核仁不明顯,可見少量多形性改變,核分裂象極多見(>20/10HPF)。可見瘤細(xì)胞圍繞血管聚集,伴明顯出血,類似血管內(nèi)皮瘤樣改變。少量腫瘤性成骨分化,類似骨肉瘤(圖1E),橫紋肌分化未見。局灶區(qū)見有片巢狀小圓細(xì)胞聚集,胞質(zhì)空泡化,核深染,圓或不規(guī)則(圖1F、G),偶見一不典型菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)。片狀腫瘤性壞死可見。

免疫組化顯示,上皮標(biāo)記AE1/AE3和EMA陰性,CgA、CD34、STAT-6、Desmin、α-actin和GFAP陰性,間葉標(biāo)記Vimentin陽性,S100和SOX-10散在陽性,小圓細(xì)胞區(qū)NSE和FLI-1彌漫強(qiáng)陽性,Syn弱陽性(圖1H),CD99胞質(zhì)弱陽性(個別膜陽性,圖1I),INI-1不缺失,Ki67增殖指數(shù)約15%～28%。病理診斷:MPNST(高級別)伴有原始神經(jīng)外胚層樣成分分化,合并NF1。

A:Multiplecutanous neurofibromas and café-au-lait spots;B:MRI showing a mass in the right parotid gland.C:Spindle tumor cells arranged in fascicular pattern(HE,100×);D:Tumor cells arranged in herringbone pattern (HE,100×);E:Osteosarcoma-like area (HE,200×);F:Small round cells area (HE,100×);G:Small round cells showing round and dark nuclei and vacuolar cytoplasm (HE,400×);H:Immunostaining of Syn (400×);I:Immunostaining of CD99 (200×).

圖1臨床與病理學(xué)改變
Fig1Theclinicalandpathologicalchanges

討論NF1是一種常染色體顯性遺傳病,是由于17號染色體長臂(17q11.2)NF-1基因突變和缺失導(dǎo)致功能丟失而引起[2-3]。MPNST具有高度異質(zhì)性,與普通神經(jīng)鞘瘤及神經(jīng)纖維瘤相似性很少,甚至完全不同[1,4]。超過50%的MPNST病例發(fā)生于NF1,近10%可能與放療有關(guān),剩余者多為散發(fā)病例,以20～50歲成年人為主,四肢、頸部和軀干多見,而發(fā)生于口腔頜面部者少見[1-4]。組織學(xué)上MPNST常見有異源性分化,如肌源性、骨或軟骨源性以及腺上皮性等[1,4],但原始神經(jīng)外胚層樣小圓細(xì)胞分化者卻極為罕見,文獻(xiàn)上僅有數(shù)十余例報道,以兒童病例為多,成人少見,絕大多數(shù)為男性患者,且往往不伴有NF1病史[5-10],其病理學(xué)改變的獨(dú)特性主要體現(xiàn)在其小圓細(xì)胞成分上(表1)。

MPNST具有復(fù)雜的形態(tài)與免疫表型,且與其他軟組織良惡性腫瘤(包括黑色素瘤)具有組織學(xué)相似性,缺乏特異性診斷標(biāo)準(zhǔn),因此病理診斷極其困難。組織學(xué)上束狀分布的梭形細(xì)胞,細(xì)胞密集區(qū)與水腫或黏液變的稀疏區(qū)交錯,圍繞血管密集排列,錐桿或紡錘形的彎曲核,少許細(xì)胞多形性,明顯的核分裂象,結(jié)合臨床有否NF1病史,與神經(jīng)等的解剖關(guān)系,提示神經(jīng)鞘膜分化的免疫表型,絕大多數(shù)可以明確診斷[1,3-4]。本例病變具有上述特點,形態(tài)學(xué)診斷基本符合MPNST,包括其小灶性的異源性骨肉瘤成分。梭形細(xì)胞肉瘤改變,是普通型MPNST最常見的組織學(xué)改變,但其多樣的形態(tài)變異亞型亦可見,如上皮樣型、色素性型、腺樣型、惡性蠑螈瘤等[1,3-4]。因此,許多腫瘤必須納入其組織學(xué)鑒別診斷之中,主要包括良性神經(jīng)鞘膜腫瘤(如富于細(xì)胞的神經(jīng)鞘瘤和非典型性神經(jīng)纖維瘤)、滑膜肉瘤、孤立性纖維性腫瘤、纖維肉瘤、胃腸間質(zhì)瘤、梭形細(xì)胞黑色素瘤以及其他梭形細(xì)胞肉瘤等。

表1 已報道伴有PNET樣分化的MPNST病例的臨床病理學(xué)特點Tab 1 The clinicopathological characteristics of the cases reported as MPNST with PNET-like differentiation

MPNST的異質(zhì)性同樣表現(xiàn)在免疫表型上,缺乏具有診斷特異性的免疫標(biāo)記物。不足50%的病例不同程度表達(dá)S100,常為散在局灶陽性,若彌漫著色要考慮其他腫瘤,但上皮型MPNST往往彌漫陽性[1,4]。Leu-7、PGP9.5和髓磷脂堿性蛋白可信性不足,SOX1-10陽性率多在30%～50%,穩(wěn)定性優(yōu)于S100,GFAP陽性率偏低(20%～30%)[4,11-13]。本例病變S100和SOX-10均顯示散在陽性,具有一定提示意義。SOX-2的表達(dá)情況報道不一(46%～83%),但其鑒別診斷價值尚不明確[11]。p75NTR(p75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體)敏感性高,78%～83%的陽性率,但特異性不高(部分滑膜肉瘤及Ewing肉瘤也陽性)[11]。巢蛋白Nestin在48%的MPNST中表達(dá),特異性較高[13]。近來研究發(fā)現(xiàn),MPNST常伴CDKN2A基因變異導(dǎo)致核心蛋白復(fù)合體PRC2的失活,下游組蛋白H3K27me3表達(dá)丟失,利用免疫組化法檢測,多達(dá)41%～68%呈現(xiàn)完全或部分丟失,而良性神經(jīng)源性腫瘤幾乎不丟失,二者鑒別具有很大意義,但H3K27me3的丟失在其他軟組織腫瘤中也有報道[11,14]。上皮標(biāo)記CK和EMA很少表達(dá),但在上皮樣和腺樣MPNST中可見[1,4]。超過50%上皮樣MPNST病例存在INI-1的缺失表達(dá)[1]。本例病變中未發(fā)現(xiàn)上皮標(biāo)記的陽性表達(dá)和INI-1的缺失。MPNST中的異源性成分可有其對應(yīng)標(biāo)記物的表達(dá),如橫紋肌肉瘤成分者可表達(dá)肌源性標(biāo)記物。

腫瘤性原始神經(jīng)外胚葉成分,常見于原始神經(jīng)外胚層腫瘤PNET/Ewing肉瘤家族,神經(jīng)母細(xì)胞瘤和胚胎性中樞神經(jīng)上皮腫瘤等,臨床上均罕見,且多見于年輕及幼年患者[3-4]。形態(tài)變化多樣,共同組織學(xué)特點是未分化的小藍(lán)圓細(xì)胞,排列呈分葉狀、片狀、或彌漫性等,胞質(zhì)少到中等、透亮或輕度嗜酸性,核圓或卵圓、少許不規(guī)則,染色質(zhì)深染,少數(shù)情況下可見菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)。PNET家族常見特異性的染色體22q12區(qū)上EWS基因的易位重排,絕大多數(shù)表達(dá)CD99(MIC-2基因產(chǎn)物),以膜型表達(dá)具有指示意義,FLI-1常顯示彌漫性核強(qiáng)陽性,但特異性不高[3-4]。此外對神經(jīng)上皮標(biāo)記NSE、PGP9.5、Leu-7、Syn和CgA表達(dá)不恒定,多為弱陽性或灶性表達(dá)[3-4]。本例小圓細(xì)胞成分呈現(xiàn)類似特點,FLI-1顯示強(qiáng)陽性,NSE和Syn陽性,但CD99僅顯示灶性的膜表達(dá),一定程度上呈現(xiàn)原始神經(jīng)上皮分化。MPNST含有PNET樣小圓細(xì)胞成分者極罕見,其中以兒童及男性病例為多,小圓細(xì)胞成分表達(dá)一種或以上神經(jīng)上皮標(biāo)記物,如NSE、Syn和Chromogranin-A等,但CD99往往陰性(表1)[5-10]。Abe等[9]研究未發(fā)現(xiàn)異常EWS基因表達(dá),但形態(tài)上此類PNET樣病灶常存在梭形細(xì)胞成分。因此從形態(tài)及免疫表型的角度看,僅能籠統(tǒng)地稱之為原始神經(jīng)外胚層樣分化(表1),不能等同于軟組織或骨PNET/Ewing肉瘤家族,同時尚缺乏超微結(jié)構(gòu)、免疫學(xué)及遺傳學(xué)證據(jù)。在認(rèn)識腫瘤本源時,區(qū)分是MPNST含有PNET成分,還是PNET伴有梭形成分類似MPNST非常重要,尤其是小塊活檢組織代表性不足時,往往造成診斷的紕漏,另外還體現(xiàn)在二者迥異的治療上,PNET家族對化療高度敏感,而MPNST則不然,手術(shù)切除依然是主要治療手段,放療有一定效果。MPNST中出現(xiàn)PNET樣分化,依然是腫瘤異質(zhì)性的重要體現(xiàn)。

原始神經(jīng)外胚層分化在子宮腫瘤、卵巢惡性混合性苗勒氏管腫瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中亦有報道,且在內(nèi)膜樣腺癌和漿液性子宮內(nèi)膜腺癌提示高侵襲性行為[5]。MPNST的預(yù)后結(jié)局主要是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或死亡,含有PNET樣成分者依然如此(表1),未發(fā)現(xiàn)此類成分在兒童患者中明確的預(yù)后指示意義,但在成人中尚不明確[5]。本例病變手術(shù)切除后4個月,未予其他治療,尚未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。

總之,MPNST常發(fā)生于NF1患者,異質(zhì)性明顯,組織學(xué)改變與免疫表型復(fù)雜,罕見情況下可見原始神經(jīng)外胚層樣小圓細(xì)胞分化,此類成分的生物學(xué)本性尚不明確,仍需積累資料進(jìn)一步研究。