李意杰 劉海燕 韓文暉 胡安群 汪 艷 熊海燕,2,3,4 鄭英杰,2,3,4

(1復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)教研室 上海 200032; 2復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生安全教育部重點實驗室 上海 200032; 3國民健康社會風(fēng)險預(yù)警協(xié)同創(chuàng)新中心 上海 200032; 4復(fù)旦大學(xué)國家衛(wèi)生計劃生育委員會衛(wèi)生技術(shù)評估重點實驗室 上海 200032;5安徽省安慶市立醫(yī)院檢驗科,6婦產(chǎn)科 安慶 246003)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP),又名產(chǎn)科膽汁淤積,是發(fā)生在孕婦妊娠中晚期的特有的并發(fā)癥,是一種可逆的膽汁淤積[1]。ICP主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、肝功能異常,在分娩后4～6周恢復(fù)正常;有少數(shù)孕婦會出現(xiàn)黃疸,但癥狀和體征多于分娩后自發(fā)性消失[2-3]。

ICP在全球總的發(fā)病率為0.7%[4],波動范圍為0.1%～15.6%[5],呈現(xiàn)出明顯的種族性和地域性[6-7]。在中國,有1%～5%的孕婦受到ICP的影響[8]。ICP的危險因素包括[9]:慢性肝膽基礎(chǔ)疾病、口服避孕藥、家族ICP病史、前次妊娠病史、雙胎妊娠、人工授精等。ICP會增加母嬰不良妊娠結(jié)局的發(fā)生,包括早產(chǎn)[10]、羊水胎糞污染[11]、死產(chǎn)[11]、胎兒宮內(nèi)窘迫[12]、新生兒呼吸困難[12]等,增加孕產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)分娩率和嬰兒死亡率,嚴(yán)重危害了母嬰健康及其生命質(zhì)量,值得引起臨床重視。

目前,國內(nèi)外對ICP的研究主要集中于病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制、流行狀況及其與母嬰不良結(jié)局的關(guān)聯(lián)研究,有關(guān)ICP在中國局部地區(qū)的發(fā)病率及分布特征的研究較少。本研究采用基于醫(yī)院的回顧性隊列研究,選取了我國華東地區(qū)經(jīng)濟(jì)適中的城市——安徽省安慶市的安慶市立醫(yī)院為研究實施的具體現(xiàn)場。通過對安慶市立醫(yī)院初診孕婦隊列的回顧性分析,計算ICP的發(fā)病率,通過三間分布描述ICP在安慶市的流行病學(xué)特征。

資 料 和 方 法

研究對象選取2014年1月1日至2015年3月31日期間,在安慶市立醫(yī)院產(chǎn)科初次就診并定期接受正規(guī)孕期保健和檢查的所有孕婦作為研究對象的總體,根據(jù)孕婦就診時間逐人納入研究,進(jìn)行基線和隨訪調(diào)查。

納入和排除標(biāo)準(zhǔn)研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)為所有住院分娩、妊娠結(jié)局為活產(chǎn)的孕婦。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)妊娠結(jié)局為非活產(chǎn)分娩的孕婦,包括死胎、流產(chǎn)、引產(chǎn)等;(2)ICP相關(guān)診斷記錄缺失的孕婦。

診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組2015年發(fā)表的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南[9],ICP的診斷要點如下:空腹血總膽汁酸(total bile acid,TBA)水平≥10 μmol/L且出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢癥狀的孕婦可診斷為ICP;TBA水平正常,但伴有其他原因無法解釋的肝功能異常,主要是血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspertate aminotransferase,AST) 水平輕、中度升高的孕婦可診斷為ICP;皮膚瘙癢多在產(chǎn)后24～28 h消退,肝功能在分娩后4～6周恢復(fù)正常。在本研究中,ICP的診斷基于臨床診斷記錄結(jié)合數(shù)據(jù)庫中的臨床指標(biāo)(以TBA水平為主)。

資料收集在孕婦知情同意后,結(jié)合住院記錄,對初診孕婦進(jìn)行詳細(xì)的基線、孕期隨訪和臨產(chǎn)時問卷調(diào)查。孕婦經(jīng)指導(dǎo)完成《安慶市孕婦健康情況調(diào)查表》,主要收集的資料有:孕婦的一般人口學(xué)特征(包括年齡、婚姻狀況、職業(yè)、收入、受教育程度、籍貫、居住地等)、孕前健康狀況、疾病史、孕產(chǎn)史等。孕婦分娩后,根據(jù)孕婦住院號從醫(yī)院電子信息系統(tǒng)中導(dǎo)出孕婦的住院病歷、出院記錄和分娩記錄。

數(shù)據(jù)庫建立醫(yī)院電子病例信息系統(tǒng)所取得的孕婦住院資料與問卷調(diào)查結(jié)果以住院號為連接字段匹配,形成最終分析用數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)錄入使用EpiData 3.1軟件。在Excel建立包括問卷調(diào)查信息、隨訪結(jié)果及實驗室結(jié)果的總數(shù)據(jù)庫。

結(jié) 果

一般情況依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),隊列中共納入了4 226名初次就診、定期接受正規(guī)孕期保健并知情同意的孕婦,排除問卷記錄有誤3例,引產(chǎn)1例,無住院或分娩記錄26例,未分娩出院36例,無TBA指標(biāo)及ICP入院診斷記錄的孕婦79例,最終共有4 081名孕婦納入分析。其中349例被診斷為ICP,診斷依據(jù)為入院診斷記錄結(jié)合實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn)。在4 081名孕婦中,年齡范圍為15～47歲,平均年齡為(28.14±4.64)歲;孕周范圍為26～42周,平均孕周為(38.00±2.21)周,絕大多數(shù)(99.9%)處于妊娠晚期;HBV攜帶者有422例(10.3%);民族大多(99.8%)為漢族,極少數(shù)為回族、苗族等;婚姻狀況大多數(shù)為已婚(93.6%);居住地主要為安慶市(91.7%),部分居住地在池州市(6.5%)(因靠近安慶市選擇就近就醫(yī))。

孕婦ICP病例的基本特征在349例 ICP孕婦中,年齡范圍為18～42歲,平均年齡為(27.85±4.78)歲;孕周范圍為26～42周,平均孕周為(37.07±2.29)周,絕大多數(shù)(99.7%)處于妊娠晚期;HBV攜帶者有54例(15.47%);平均TBA水平為(22.90±19.44) μmol/L;民族大多(99.7%)為漢族;婚姻狀況大多數(shù)(95.1%)為已婚;居住地主要為安慶市(87.2%),還有一部分居住地在池州市(11.3%)。

孕婦ICP發(fā)病率納入研究的4 081例孕婦中,患有ICP者349例,發(fā)病率為8.55% (95%CI:8.11%～8.99%)。

孕婦ICP發(fā)病率的人群分布特征

年齡 將所有納入研究的孕婦按照不同年齡段進(jìn)行分組統(tǒng)計(表1)。各個年齡組的發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 安慶市立醫(yī)院不同年齡孕婦的ICP發(fā)病率Tab 1 The incidence of ICP in different age groups in Anqing Municipal Hospital (n)

χ2=6.86,v=4,P=0.14.

入院時孕周 依據(jù)不同孕周進(jìn)行分組統(tǒng)計(表2),不同孕周的發(fā)病率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。ICP發(fā)病率在入院孕周為34～37周的孕婦中發(fā)病率最高,為18.40%。

表2 安慶市立醫(yī)院不同孕周孕婦的ICP發(fā)病率Tab 2 The incidence of ICP in different gestational weeks in Anqing Municipal Hospital (n)

χ2=107.38,v=4,P<0.000 1.

其他人群分布特征 由表3可見,未發(fā)現(xiàn)妊娠胎數(shù)、產(chǎn)次、疾病史(糖尿病、貧血、高血壓)、婚姻情況、家庭人均月收入、孕婦飲酒情況與ICP發(fā)病率有關(guān);孕婦ICP發(fā)病率隨著其受教育程度的升高而呈下降趨勢,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。受教育年限≤9年(學(xué)歷不超過初中)時,發(fā)病率為11.35%,受教育年限>16年(學(xué)歷高于本科)時,發(fā)病率為5.88%;HBV攜帶者的發(fā)病率比非HBV攜帶者高,為12.80%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

孕婦ICP發(fā)病率的時間分布特征

季節(jié)分布 對納入的4 081例孕婦依據(jù)ICP發(fā)病的季節(jié)進(jìn)行統(tǒng)計(圖1),不同季節(jié)的ICP發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.36)。

月份分布 將納入的所有孕婦依據(jù)發(fā)病的月份進(jìn)行統(tǒng)計,每個月ICP的發(fā)病率見圖2,不同月份的ICP發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.45)。

表3 安慶市立醫(yī)院孕婦ICP發(fā)病率的其他分布特征Tab 3 Other characteristics of ICP in Anqing Municipal Hospital (n)

孕婦ICP發(fā)病率的空間分布特征 將納入的所有孕婦依據(jù)不同居住地址進(jìn)行統(tǒng)計,居住在安慶市的孕婦ICP發(fā)病率為8.12% (301/3 705),居住在池州市的孕婦ICP發(fā)病率為14.83%(39/263),其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=14.09,P<0.001)。

討 論

本研究發(fā)現(xiàn),安慶市立醫(yī)院的孕婦隊列中,ICP發(fā)病率為8.55% (349/4 081),在受教育程度較低、妊娠晚期(34～37孕周)、攜帶HBV的孕婦中發(fā)病率較高,且在空間上也有一定的分布趨勢,居住地為安徽省池州市的孕婦發(fā)病率更高。

既往研究結(jié)果顯示,在中國有1%～5%的孕婦受到ICP的影響[8],不同地區(qū)報道的ICP發(fā)病率也有較大差別。在上海、重慶、成都的研究中,ICP的發(fā)病率分別為3.4% (74/2 153)[13]、8.3% (501/6 028)[14]和5.2% (1241/23 865)[15]。本研究為單中心研究,得出安慶市立醫(yī)院的ICP發(fā)病率為8.55% (349/4 081),與既往其他地區(qū)的研究相比并未見明顯差異。

Heinonen等[16]報道ICP在≥35歲的高齡孕婦中更常見,表明高齡可能為ICP高危因素。本研究中,在≥36歲的孕婦中ICP發(fā)病率未發(fā)現(xiàn)明顯的升高趨勢,與其他年齡組差異無統(tǒng)計學(xué)意義,可能與本研究納入的高齡孕婦不多有關(guān)。

孕婦患ICP的概率在妊娠34～37周明顯增高,發(fā)病率在18%以上。在≤30周的孕婦中,僅6例患ICP,孕30周以后發(fā)生ICP的孕婦為98.9% (345/349),這與Sharma等[17]在48例ICP患者中發(fā)現(xiàn)96%的ICP發(fā)生在孕30周以后的結(jié)論基本相符,即ICP主要發(fā)生在妊娠晚期(28～40周)。本研究提示應(yīng)在妊娠晚期,尤其在孕34～37周加強(qiáng)對ICP的篩檢。

χ2=3.22,v=3,P=0.36.

圖1安慶市立醫(yī)院孕婦ICP發(fā)病率的季節(jié)分布
Fig1SeasondistributionoftheincidenceofICPinAnqingMunicipalHospital

χ2=10.89,v=11,P=0.45.

圖2安慶市立醫(yī)院孕婦ICP發(fā)病率的月份分布
Fig2MonthdistributionoftheincidenceofICPinAnqingMunicipalHospital

既往研究提示,ICP的發(fā)生具有地域、種族和季節(jié)性特征,可能與研究地區(qū)飲食中硒元素的水平密切相關(guān)[18-19]。ICP發(fā)病率在智利和斯堪的納維亞半島較高,根據(jù)美國食品與營養(yǎng)委員會推薦的標(biāo)準(zhǔn),這些國家和地區(qū)都屬于“低硒區(qū)”[18]。同時,在這兩個地區(qū)的ICP發(fā)生具有明顯的季節(jié)性[19]。在當(dāng)?shù)?夏季膳食中硒水平較高、冬季膳食中硒水平較低,因此夏季發(fā)病率較冬季低[19]。

本研究未發(fā)現(xiàn)ICP的發(fā)生有明顯的季節(jié)性,可能是因為該地居民飲食習(xí)慣與既往研究地區(qū)差別較大,在不同季節(jié)的膳食中的硒水平無較大差異;但是本研究發(fā)現(xiàn)ICP的發(fā)生有較明顯的地域差異,居住地在安徽省池州市的孕婦ICP發(fā)病率為10.68%,明顯高于居住地在安徽省安慶市的孕婦。根據(jù)《池州市富硒土壤資源地球化學(xué)調(diào)查項目》[20]顯示,安徽省池州市富硒及硒元素豐富土壤面積(硒含量為0.35～3.0 μg/g)共計4 488平方公里,占全市國土面積的53.49%。池州市的硒含量豐富,但I(xiàn)CP發(fā)病率比安慶市更高,這與既往研究的結(jié)論相反,提示除飲食中硒元素含量外,還可能存在其他因素導(dǎo)致該地域差異。具體原因還需對池州市居民膳食中的硒元素攝入水平、生活習(xí)慣與其他環(huán)境因素進(jìn)行進(jìn)一步分析,也為未來的研究提示了可探索的研究方向。

此外,不同文化水平孕婦的ICP發(fā)病率的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,孕婦的文化水平越高、ICP的發(fā)病率就越小?？赡芤驗槲幕礁叩脑袐D在孕期的生活和飲食習(xí)慣更加科學(xué),對避孕知識更為了解,避免使用口服避孕藥等。這些因素是否在一定程度上能夠預(yù)防ICP的發(fā)生,需要進(jìn)一步調(diào)查完善。

在中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的ICP診療指南[9]中提到,慢性肝膽基礎(chǔ)疾病,如丙型肝炎、非乙醇性肝硬變、膽結(jié)石或膽囊炎、非乙醇性胰腺炎等為ICP發(fā)病的高危因素,并未強(qiáng)調(diào)乙型肝炎。在既往研究中,關(guān)于乙型肝炎與ICP關(guān)聯(lián)的研究也較少。在本研究中,攜帶乙型肝炎病毒(HBV)的孕婦ICP發(fā)病率為12.80%,高于非HBV攜帶者,提示攜帶HBV可能是ICP的高危因素之一。

ICP的篩檢應(yīng)重點關(guān)注妊娠晚期、文化水平低、攜帶HBV的孕婦。在圍產(chǎn)期,尤其是孕30周以后的孕婦應(yīng)加強(qiáng)臨床監(jiān)護(hù)。膽汁酸水平是診斷ICP最敏感的指標(biāo),可能會先于其他肝臟血清指標(biāo)發(fā)生異常[2]。因此,在孕30周以后動態(tài)觀察血清膽汁酸的變化尤為重要。有研究表明,在應(yīng)用積極管理策略的ICP患者隊列中,圍產(chǎn)兒發(fā)生不良結(jié)局的概率降低[10]。早期在對發(fā)病的高危人群進(jìn)行篩檢,發(fā)現(xiàn)孕婦血清膽汁酸水平的異常變化,便于對孕婦采取積極的管理策略,以減少圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的發(fā)生,提高母嬰的生活質(zhì)量和健康水平。

本研究的局限性在于:本研究僅以安慶市立醫(yī)院一家機(jī)構(gòu)為研究地點,為單中心研究,代表性存在不足;通過記錄聯(lián)結(jié)醫(yī)院電子信息系統(tǒng),僅收集了住院數(shù)據(jù),缺乏門診數(shù)據(jù),可能存在診斷上的缺漏導(dǎo)致低估;激素與ICP的發(fā)生密切相關(guān),但在本研究中未收集關(guān)于口服避孕藥的使用信息,而口服避孕藥與婦女的年齡、文化水平也有一定關(guān)聯(lián),需進(jìn)一步研究加以證實;只針對活產(chǎn)孕婦分析ICP發(fā)病率,對ICP可能引起的非活產(chǎn)結(jié)局(如死產(chǎn)、死胎等)可能低估;部分變量信息缺失,可能影響分布特征的分析;不能很好地解釋安徽省池州市的高ICP發(fā)病率。

綜上所述,在本研究中,ICP的發(fā)病率為8.55%,妊娠晚期(尤其是34～37孕周)、受教育程度較低、攜帶HBV的孕婦發(fā)病率更高,提示具有這些特征的孕婦需引起注意,加強(qiáng)監(jiān)測?？舍槍@些特征對ICP的危險因素進(jìn)一步探索。