張苗怡 唐 杰 劉 娜 付建輝

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 200040)

煙霧病(moyamoya diseases,MMD)是一種以雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端慢性進(jìn)行性狹窄或閉塞為特征,并繼發(fā)引起顱底異常血管網(wǎng)形成的罕見腦血管疾病,以缺血型及出血型為最主要的臨床表現(xiàn)[1]。MMD的治療主要包括藥物治療及外科血管重建術(shù)(包括直接、間接與聯(lián)合血管重建術(shù))。藥物治療現(xiàn)缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持,目前國際主流觀點(diǎn)認(rèn)為有指征的MMD患者應(yīng)首選血管重建術(shù)。理論上手術(shù)可增加病變側(cè)腦組織血流及緩解責(zé)任血管壓力,從而改善缺血癥狀,減少出血事件。2012年日本發(fā)布新的MMD指南,肯定腦血管重建術(shù)對(duì)缺血型MMD的有效性[2];2014年日本一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),直接血管重建術(shù)可降低出血型MMD腦出血復(fù)發(fā)(P=0.048)[3];2018年一項(xiàng)納入11篇研究的Meta分析指出,較保守組患者,缺血型及出血型MMD患者行血管重建術(shù)均可降低卒中復(fù)發(fā)率[4]。但國內(nèi)外鮮有報(bào)道在不同類型MMD患者中,比較其行血管重建術(shù)治療的獲益是否存在差異。本研究旨在探討血管重建術(shù)對(duì)不同類型MMD患者卒中復(fù)發(fā)及功能預(yù)后的影響,并分析影響卒中復(fù)發(fā)及功能預(yù)后的因素。

資 料 和 方 法

研究對(duì)象收集2010年1月至2016年6月于復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科住院診治的MMD患者。入組標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)確診的MMD患者,診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)2012年日本MMD指南[2](雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端或大腦前動(dòng)脈和/或大腦中動(dòng)脈起始部狹窄或閉塞;造影動(dòng)脈期在狹窄或者閉塞血管附近出現(xiàn)異常腦血管網(wǎng));(2)單側(cè)MMD,且排除其他基礎(chǔ)疾病;(3)能夠配合隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)明確診斷的基礎(chǔ)疾病[2](包括動(dòng)脈粥樣硬化、甲亢、神經(jīng)纖維瘤病、腦腫瘤、頭部放射治療后、自身免疫性疾病等);(2)治療方式不明確;(3)臨床資料不完整。

基線臨床資料收集收集性別、發(fā)病年齡、發(fā)病類型、基線卒中危險(xiǎn)因素、治療方法、手術(shù)類型、基線改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)評(píng)分等資料。發(fā)病類型主要包括缺血型、出血型、頭痛型、癲癇發(fā)作型、性格改變型、無癥狀型;缺血型包括腦梗死及短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)。如患者明確診斷前先后表現(xiàn)為不同發(fā)病類型,則定義最近一次發(fā)病類型為該患者的MMD類型[5]。本研究?jī)H納入缺血型及出血型MMD患者?；€卒中危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、動(dòng)脈瘤、家族卒中史等。根據(jù)治療方法,將缺血型及出血型MMD患者分別分為手術(shù)組及保守組。手術(shù)治療主要包括直接血管重建術(shù)、間接血管重建術(shù)及直接-間接聯(lián)合血管重建術(shù):直接血管重建術(shù)主要為顳淺動(dòng)脈-大腦中動(dòng)脈吻合術(shù)(STA-MCA),間接血管重建術(shù)包括腦-硬膜-動(dòng)脈血管融通術(shù)(EDAS)、腦-硬膜-肌肉血管融通術(shù)(EDMS)等,聯(lián)合血管重建術(shù)主要為顳淺動(dòng)脈-大腦中動(dòng)脈吻合術(shù)+腦-硬膜-肌肉血管融通術(shù)(STA-MCA+EDMS)。我院手術(shù)治療采用聯(lián)合術(shù)式,僅兒童患者及不適合行聯(lián)合手術(shù)者選擇間接手術(shù)。因此本研究未對(duì)手術(shù)方式進(jìn)行分組比較。保守治療包括藥物治療、動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)、腦室分流術(shù)等。

隨訪由一名有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師電話隨訪患者的卒中危險(xiǎn)因素控制情況、生存情況、卒中復(fù)發(fā)情況等,采用mRS評(píng)分評(píng)估生存質(zhì)量(2016年12月至2017年9月進(jìn)行橫斷面隨訪)。對(duì)死于卒中復(fù)發(fā)或其他病因死亡者均進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。卒中復(fù)發(fā)定義為出院后隨訪期間任何一次新發(fā)卒中(即臨床表現(xiàn)為新發(fā)局灶性神經(jīng)功能缺損,同時(shí)影像學(xué)提示有新發(fā)梗死或出血病灶);如出現(xiàn)新發(fā)卒中事件,則向家屬詢問臨床癥狀及確認(rèn)影像學(xué)資料。紀(jì)錄患者隨訪時(shí)mRS評(píng)分,定義隨訪時(shí)mRS評(píng)分≥3分為功能預(yù)后不良。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用χ2檢驗(yàn)、Fisher確切概率法、t檢驗(yàn)及非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行缺血型與出血型MMD患者之間相關(guān)變量的分析,評(píng)估基線及隨訪時(shí)mRS評(píng)分改善情況。采用Kaplan-Meier生存分析法比較缺血型及出血型MMD患者手術(shù)組之間卒中再發(fā)曲線差異。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素及多因素預(yù)后分析,單因素分析所得P<0.05的因素納入多因素分析。

結(jié) 果

患者基線臨床資料共納入457例患者,出院后完成隨訪的患者共435例,未完成隨訪者包括院內(nèi)圍手術(shù)期死亡者4例,聯(lián)系方式更改者7例,資料不全者11例,脫訪率4.8%。435例患者中,男性206例,女性229例,男女比例1∶1.11。兒童患者36例,其中缺血型32例,出血型4例;中位發(fā)病年齡8.5歲(4～14歲)。成人患者399例,其中缺血型233例,出血型166例;中位發(fā)病年齡43歲(15～69歲)。缺血型MMD患者共265例,其中手術(shù)治療者221例,保守治療者44例。出血型患者共170例,行手術(shù)治療者151例,保守治療者19例。缺血型及出血型患者共有481側(cè)大腦半球接受手術(shù)治療,其中間接手術(shù)治療101側(cè),余380側(cè)均接受聯(lián)合手術(shù)治療;保守治療組包括動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)5例,腦室外引流術(shù)1例,行藥物治療或未治療者57例。缺血型及出血型患者基本信息、基線卒中危險(xiǎn)因素、基線mRS評(píng)分等見表1。

表1 缺血型及出血型煙霧病患者基本信息、基線卒中危險(xiǎn)因素和基線mRS評(píng)分總結(jié)Tab 1 Summary of baseline characteristic,stoke risk factors,mRS score of ischemic and hemorrhagic MMD patients

Ischemic MMDvs.Hemorrhagic MMD patients,aP<0.05,bP<0.01,cP>0.05.

不同類型MMD手術(shù)組與保守組卒中復(fù)發(fā)情況及功能預(yù)后分析中位隨訪時(shí)間為21個(gè)月(4～88個(gè)月)。缺血型手術(shù)組患者出院后復(fù)發(fā)腦梗死者6例(死亡1例),復(fù)發(fā)腦出血者1例;缺血型保守組患者出院后復(fù)發(fā)腦梗死者4例(死亡1例),復(fù)發(fā)腦出血者2例。缺血型患者手術(shù)組卒中復(fù)發(fā)率(2.6%)明顯低于保守組(13.6%)(P=0.011)。缺血型患者手術(shù)組基線mRS評(píng)分1.65±0.97,隨訪時(shí)mRS評(píng)分1.04±1.25;保守組基線mRS評(píng)分1.46±0.90,隨訪時(shí)mRS評(píng)分1.30±1.29。兩組基線及隨訪時(shí)mRS評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(前者P=0.225,后者P=0.221);缺血型患者手術(shù)組治療前后mRS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),保守組治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.360)。手術(shù)組與保守組隨訪時(shí)mRS>3分的患者比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.320)(表2)。

表2 缺血型及出血型煙霧病手術(shù)組與保守組之間基本信息、卒中復(fù)發(fā)及功能預(yù)后情況比較Tab 2 Comparison of characteristic,stroke recurrence and mRS score between bypass and conservative group of ischemic and hemorrhagic MMD patients

出血型手術(shù)組患者出院后復(fù)發(fā)腦梗死者1例,復(fù)發(fā)腦出血者10例(死亡1例);出血型保守組患者出院后僅2例復(fù)發(fā)腦出血。出血型患者手術(shù)組(7.3%)與保守組(10.5%)之間卒中復(fù)發(fā)率差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.966)。出血型手術(shù)患者基線mRS評(píng)分2.20±1.27,隨訪時(shí)mRS評(píng)分1.17±1.21;保守組基線mRS評(píng)分3.00±1.29,隨訪時(shí)mRS評(píng)分2.00+1.67。兩組基線mRS評(píng)分之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01);隨訪時(shí)mRS評(píng)分同樣差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)。出血型手術(shù)組及保守組治療前后mRS評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(手術(shù)組:P<0.001;保守組:P=0.008)。手術(shù)組與保守組隨訪時(shí)mRS≥3分的患者比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.087)(表2)。

血管重建術(shù)對(duì)缺血型與出血型MMD患者卒中復(fù)發(fā)及功能預(yù)后的影響缺血型手術(shù)組患者共221例,出血型手術(shù)組患者共151例。缺血型與出血型MMD手術(shù)組卒中復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.069),且兩組腦梗死復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.297),但出血型手術(shù)組患者腦出血復(fù)發(fā)率更高(P=0.002)。采用Kaplan-Meier生存分析法,Log-Rank檢驗(yàn)提示缺血型及出血型MMD患者接受血管重建術(shù)者整體及缺血性卒中復(fù)發(fā)曲線差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但兩組出血性卒中復(fù)發(fā)曲線差異存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003,圖1)。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素預(yù)后分析提示,發(fā)病年齡及糖尿病與卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān);納入上述因素進(jìn)行多因素分析提示,發(fā)病年齡是影響卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=1.058,95%CI:1.009～1.109,P=0.019)(表3)。

圖1 缺血型及出血型煙霧病血管重建術(shù)后卒中復(fù)發(fā)的Kanplan-Meier生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier cumulative curves for recurrent stroke-free survival in ischemic and hemorrhagic MMD patients treated with revascularization surgery

FactorsStroke recurrenceUnivariate HR(95%CI)PMultivariate HR (95%CI)PSex0.558 (0.213-1.460)0.234--Onset age1.056 (1.010-1.100)0.0151.058 (1.009-1.109)0.019MMD type1.987 (0.760-5.194)0.162--Hypertension1.898 (0.730-4.935)0.189--Diabetes3.305 (1.063-8.668)0.0381.759 (0.653-4.737)0.264Hyperlipidemia1.339 (0.383-4.683)0.648 --Smoke0.415 (0.055-3.137)0.394--Intracranial aneurysm0.045 (0.000-425.508)0.506--Family history of stroke1.842 (0.690-4.914)0.223--Baseline mRS1.386 (0.977-1.966)0.067--

HR:Hazard ratio;CI:Confidence interval.

出血型手術(shù)組基線mRS評(píng)分較缺血型手術(shù)組高(P<0.001);兩組隨訪時(shí)mRS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.358)。兩組隨訪時(shí)mRS評(píng)分較出院時(shí)均有改善(P<0.001),但相比缺血型患者,出血型手術(shù)組患者mRS評(píng)分改善更明顯(P=0.001)。兩組隨訪時(shí)mRS≥3分的患者比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.939)。單因素分析提示,發(fā)病年齡、罹患糖尿病、卒中復(fù)發(fā)及基線mRS評(píng)分均可能與功能預(yù)后不良相關(guān)。納入上述因素進(jìn)行多因素分析后發(fā)現(xiàn):矯正了性別、MMD類型、高血壓、高脂血癥、吸煙、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、家族卒中史等因素后,發(fā)病年齡(HR=1.035,95%CI:1.001～1.071,P=0.047),罹患糖尿病(HR=2.568,95%CI:1.176～5.610,P=0.018),基線mRS評(píng)分(HR=1.742,95%CI:1.319～2.302,P<0.001)及卒中復(fù)發(fā)(HR=2.188,95%CI:1.021～4.691,P=0.044)可能與缺血型MMD患者功能預(yù)后不良相關(guān)(表4)。

表4 影響缺血型及出血型煙霧病患者血管重建術(shù)后功能預(yù)后的Cox單因素及多因素分析 Tab 4 Univariate and multivariate Cox analyses for factors associated with functional outcome after revascularization in ischemic and hemorrhagic MMD patients

討 論

目前MMD患者行血管重建術(shù)的有效性已被肯定,但血管重建術(shù)是否明確可使缺血型及出血型MMD患者均受益目前仍存在爭(zhēng)議。2012年日本MMD指南推薦,對(duì)表現(xiàn)為缺血癥狀的MMD患者行血管重建術(shù)有效,出血型患者手術(shù)治療的有效性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。Jang等[5]研究發(fā)現(xiàn),血管重建術(shù)僅顯著降低了出血型患者的卒中復(fù)發(fā)率(HR=0.18,95% CI:0.06～0.49,P=0.001),缺血型患者的獲益并不明確(HR=1.07,95% CI:0.43～2.66,P=0.887),且有研究在行血管重建術(shù)的缺血型MMD患者中未發(fā)現(xiàn)短期獲益依據(jù)[6]。因此我們的研究著重于比較血管重建術(shù)對(duì)缺血型與出血型MMD患者卒中復(fù)發(fā)率及功能預(yù)后的影響。

能否減少卒中復(fù)發(fā)、改善預(yù)后是評(píng)價(jià)MMD治療是否有效的重要指標(biāo)。由于保守組人數(shù)較少,我們無法在手術(shù)組與保守組之間進(jìn)行生存分析;但我們的研究發(fā)現(xiàn),與保守組患者相比,缺血型MMD患者手術(shù)組卒中復(fù)發(fā)率明顯降低,mRS評(píng)分有明顯改善,而在出血型患者中未得出這一結(jié)論,可能與保守組樣本量較小有關(guān)。血流動(dòng)力學(xué)受損是MMD患者發(fā)生缺血型卒中的重要機(jī)制[1,7],血管重建術(shù)治療理論上可以增加腦血管儲(chǔ)備,且可長(zhǎng)期改善受累側(cè)大腦的側(cè)支循環(huán)。Kim等[6]的研究顯示,缺血型MMD行血管重建術(shù)者10年累計(jì)卒中事件發(fā)生率(9.4%)較保守治療者(19.6%)明顯降低(P=0.041)。但缺血型MMD患者血管重建術(shù)后仍無法完全規(guī)避腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),提示另有因素參與,有學(xué)者認(rèn)為與動(dòng)脈-動(dòng)脈微栓子形成密切相關(guān)[8]。因此,缺血型MMD術(shù)后是否需重視抗血小板藥物應(yīng)用仍待進(jìn)一步研究。出血型卒中復(fù)發(fā)的重要原因包括動(dòng)脈瘤的破裂及側(cè)枝血管壁薄弱等[9-11],另有研究發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜前動(dòng)脈及丘腦穿支動(dòng)脈的擴(kuò)張可增加MMD患者后循環(huán)出血的再出血發(fā)生率[12]。日本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)JAM研究結(jié)果提示,直接血管重建術(shù)可降低出血型MMD腦出血復(fù)發(fā)[3],但后循環(huán)出血型MMD的手術(shù)療效要優(yōu)于前循環(huán)出血型[12],可能由于手術(shù)治療可改善大腦中動(dòng)脈供血區(qū)的血流,一定程度上可緩解后循環(huán)引起出血的責(zé)任血管的血流壓力[12]。我們?cè)谛醒苤亟ㄐg(shù)的MMD患者中進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn),出血型手術(shù)組患者復(fù)發(fā)腦出血的可能性較缺血型更大,推測(cè)可能與血管解剖學(xué)因素及出血部位有關(guān),需后續(xù)結(jié)合影像進(jìn)一步分析。此外我們發(fā)現(xiàn),出血型手術(shù)組患者功能預(yù)后改善較缺血型明顯,可能由于研究入組的缺血型患者包括腦梗死型、TIA型及頻發(fā)TIA型,基線mRS評(píng)分較出血型低。

影響血管重建術(shù)后卒中復(fù)發(fā)及功能預(yù)后的因素尚不確定。有研究認(rèn)為糖尿病是引起MMD患者術(shù)后卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13],且患糖尿病者可使預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)增加約4倍,可能由于糖尿病可升高纖溶酶原激活物抑制因子及纖維蛋白原水平,影響凝血與纖溶進(jìn)程,從而增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[14]。另有研究發(fā)現(xiàn)吸煙可增加MMD患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),但仍需要流行病學(xué)數(shù)據(jù)支持[5]。我們對(duì)行手術(shù)治療的MMD患者進(jìn)行多因素回歸分析后發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡是影響卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但影響較弱,可能與兒童患者較少發(fā)生卒中復(fù)發(fā)事件有關(guān)。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡、糖尿病、卒中復(fù)發(fā)及基線mRS評(píng)分均可影響功能預(yù)后,這一結(jié)論有助于指導(dǎo)臨床進(jìn)行功能預(yù)后評(píng)估及危險(xiǎn)因素控制。

本研究尚有以下不足:(1)為回顧性研究,結(jié)果受原始資料完整性及精確性影響;(2)手術(shù)組與保守組有較明顯的人數(shù)差異,可能存在偏倚;(3)采用電話隨訪的方式,未能精確統(tǒng)計(jì)術(shù)后用藥情況并納入統(tǒng)計(jì)分析,判斷預(yù)后可能存在偏倚,但是我們?cè)陔S訪過程中向患者及家屬仔細(xì)詢問病史、臨床癥狀及確認(rèn)影像資料,因此本研究結(jié)果有一定臨床價(jià)值。

本研究結(jié)果表明,缺血型MMD患者行血管重建術(shù)可明顯獲益;出血型患者血管重建術(shù)后腦出血復(fù)發(fā)率較高,但功能預(yù)后改善明顯。發(fā)病年齡可影響卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn);發(fā)病年齡、糖尿病、卒中復(fù)發(fā)及基線mRS評(píng)分可影響功能預(yù)后。上述結(jié)論依然需要大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)合影像學(xué)進(jìn)一步研究,我們也會(huì)跟進(jìn)隨訪。同時(shí),患者術(shù)后長(zhǎng)期腦血流灌注如何、疾病如何轉(zhuǎn)歸依然未知,將是之后繼續(xù)研究的方向。