陳 時， 張 煒，郭軍紅

（1.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，山西 太原 030001；2.赤峰市醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

吉蘭-巴雷綜合征 (Guillain–Barré syndrome,GBS)是一種主要累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的免疫介導(dǎo)性疾病.表現(xiàn)為急性或亞急性起病的四肢對稱的上行性遲緩性癱瘓，腱反射減弱或消失，可有感覺神經(jīng)、顱神經(jīng)和自主神經(jīng)的損害，發(fā)病前3周內(nèi)多有前驅(qū)感染，前驅(qū)事件主要有腹瀉、上呼吸道感染、疫苗接種、手術(shù)、外傷等，依據(jù)典型的前驅(qū)事件、癥狀體征、腦脊液蛋白-細胞分離現(xiàn)象及神經(jīng)電生理改變可對GBS做出明確的診斷[1,2].在治療上，研究顯示靜脈注射用免疫球蛋白治療和血漿置換治療療效相似，但由于血漿置換對患者創(chuàng)傷大且價格更為昂貴，一般不作為首選治療方案，故目前多選用靜脈注射用免疫球蛋白治療GBS[3].該病有急性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)病 (acute inflammatory demyelinating polyneuropathy,AIDP)、急性軸索性運動神經(jīng)病 (acute motor axonal neuropathy,AMAN)、急性軸索性運動感覺神經(jīng)病 (acute motor sense axonal neuropathy,AMSAN)、米勒-費雪綜合征 (Miller-Fisher syndrome,MFS)、Bickerstaff’s腦干腦炎等多種變異型.GBS各亞型病理改變、發(fā)病機制均有不同，神經(jīng)電生理改變、臨床表現(xiàn)和疾病預(yù)后也不盡相同，因此各亞型間的鑒別診斷以及及早發(fā)現(xiàn)可提示預(yù)后的特征就顯得尤為重要.

自1916年GBS在法國被發(fā)現(xiàn)至今，對GBS的研究已經(jīng)超過100年，本文將詳細帶大家回顧這100多年對GBS神經(jīng)電生理診斷標準的研究.

1 吉蘭-巴雷綜合征早期診斷標準

20世紀初期法國正處于第一次世界大戰(zhàn)當中，1916年的索姆河戰(zhàn)役是第一次世界大戰(zhàn)中規(guī)模最大的戰(zhàn)爭，這一戰(zhàn)役中有一名士兵出現(xiàn)了進行性的四肢無力和麻木，Andre Strohl教授在查體的過程中發(fā)現(xiàn)了他特異性的四肢腱反射的減弱，隨后Andre Strohl教授對其進行了神經(jīng)電生理檢查，發(fā)現(xiàn)這名士兵周圍神經(jīng)電生理的異常表現(xiàn)，在發(fā)現(xiàn)了第二例病人后George Guillain、Jean Barre'和Andre Strohl三人對這兩個病例進行了報道，吉蘭-巴雷綜合征也由此得名.[4]

1978年美國國立衛(wèi)生研究院制定了第一個得到公認的GBS診斷標準，該標準中描述了診斷GBS的特征性癥狀、體征，并且詳細介紹了肢體無力的進展性和對稱性，感覺神經(jīng)、顱神經(jīng)、自主神經(jīng)受累的特征，同時對前驅(qū)事件進行了界定.該診斷標準中還提到了腦脊液檢查中蛋白-細胞分離的現(xiàn)象和神經(jīng)電生理檢查異常在GBS診斷上的意義.其中在神經(jīng)電生理檢查標準中提到近80%的GBS患者出現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)減慢甚至神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度常低于正常人的60%，末梢潛伏期可延長至正常的3倍，F(xiàn)波傳導(dǎo)速度常有減慢，且并非所有神經(jīng)均受累及，但對上述各種電生理檢查異常仍未制定明確的診斷標準.[5]

1981年Asbury對NIH在1978年制定的診斷標準進行了解讀、補充和修改.他提出了對GBS五種變異型模型的診斷設(shè)想，這五種模型分別為MFS、感覺缺失和腱反射消失、多顱神經(jīng)炎、單純自主神經(jīng)障礙、慢性獲得性脫髓鞘性神經(jīng)病[6].文中對神經(jīng)電生理的診斷標準未做出修改和補充.

2 吉蘭-巴雷綜合征神經(jīng)電生理診斷標準的發(fā)展

1985年Albers等人回顧性研究了180例診斷為AIDP的病人的神經(jīng)電生理檢查結(jié)果，定義了傳導(dǎo)速度、遠端潛伏期、傳導(dǎo)阻滯、F波的概念，明確表達了這五個概念在周圍神經(jīng)脫髓鞘診斷當中的意義，并且首次擬定了一個AIDP的神經(jīng)電生理診斷標準，通過該神經(jīng)電生理檢查標準對這180例AIDP患者進行診斷，在5周內(nèi)的電生理檢查結(jié)果中，87%的患者可診斷為髓鞘脫失，10%的患者診斷不明確，而有3%的患者體現(xiàn)出軸索損害的特征，大約在第6-10周時患者的神經(jīng)電生理異常開始恢復(fù)，而這與患者在臨床表現(xiàn)上的恢復(fù)時間相吻合.[7]

1990年Asbury和Cornblath再次對NIH制定的GBS診斷標準進行了解讀和補充.文中詳細描述了髓鞘脫失的患者神經(jīng)電生理檢查中傳導(dǎo)速度下降、傳導(dǎo)阻滯、波形離散、遠端潛伏期延長、F波出波率下降和F波潛伏期延長這幾個概念的具體指標，以及診斷髓鞘脫失時各個指標所需達到的最低標準，上述診斷標準見表1[8,9].經(jīng)后期大量的臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，這一標準所設(shè)計的各項指標過于嚴格，導(dǎo)致臨床中AIDP的診斷陽性率下降，故后期出現(xiàn)的各診斷標準多是基于1985年Albers等人的診斷標準制定[10].

1995年，Ho等人在一篇研究中國北方GBS和空腸彎曲菌感染及抗糖酯類抗體之間關(guān)系的文章中提出了AIDP和AMAN兩種亞型的電生理診斷標準，該診斷標準是參照1985年Albers等人所提出的診斷標準進行修改、總結(jié)的，要求神經(jīng)電生理檢查需為發(fā)病2周內(nèi)所行，這篇文章中也首次對AMAN亞型制定了規(guī)范的電生理診斷標準，Ho等人的診斷標準見表2.[11]

表1 Asbury和Cornblath的周圍神經(jīng)脫髓鞘的電生理診斷標準

表2 Ho等人的GBS神經(jīng)電生理診斷標準

3 傳導(dǎo)阻滯的研究

1998年Hadden等人收集了369位GBS患者，在患者發(fā)病15天內(nèi)行第一次神經(jīng)電生理檢查，在其后4周-6周時行第二次神經(jīng)電生理檢查，根據(jù)患者電生理檢查結(jié)果將369位患者分為脫髓鞘組、軸索損害組、無反應(yīng)組、正常組及不可分類組5組，他們發(fā)現(xiàn)患者在兩次電生理檢查中表現(xiàn)并不一致，第一次電生理檢查中脫髓鞘組的4%的患者演變?yōu)檩S索損害組，5%演變?yōu)闊o反應(yīng)組；第一次電生理檢查診斷為軸索損害的有10人，其中6人演變?yōu)槊撍枨式M，3人演變?yōu)椴豢煞诸惤M，1人仍為軸索損害組；第一次電生理檢查為無反應(yīng)組的5人演變?yōu)槊撍枨式M，4人仍為無反應(yīng)組；9位正常的患者5人在第二次電生理檢查中不再正常，多數(shù)變?yōu)椴豢煞诸惤M；而一半的不可分類組患者演變?yōu)槊撍枨式M，Hadden認為這種現(xiàn)象可能是局限性運動傳導(dǎo)阻滯導(dǎo)致的.從而Hadden等人在Ho等人的GBS電生理診斷標準的基礎(chǔ)上進一步修訂，加入了傳導(dǎo)阻滯明確的定義，他們將局限性運動傳導(dǎo)阻滯定義為：當遠端復(fù)合肌肉動作電位 (Distal Compound Muscle Action Potential,dCMAP)大于等于LLN的20%時pCMAP/dCMAP小于0.5(Proximal Compound Muscle Action Potential,pCMAP)，其余診斷標準與Ho等人的診斷標準相似[12].

同樣是在1998年，Kuwabara等人也發(fā)現(xiàn)了可逆性傳導(dǎo)阻滯這一現(xiàn)象，這種現(xiàn)象發(fā)生在因為存在明確的CMAP波幅的下降而診斷為AMAN的病人當中，這一現(xiàn)象也引發(fā)Kuwabara等人的思考，CMAP波幅下降是否就可以明確的診斷為AMAN[13].

2010年Norito Kokubun等人收集了1999年-2008年間的54個病例，對患者的正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓神經(jīng)、脛神經(jīng)進行神經(jīng)電生理檢查，該實驗根據(jù)Ho等人的神經(jīng)電生理診斷標準對患者進行診斷，將54位病人分為AIDP組和AMAN組，在發(fā)病2-16天行第一次神經(jīng)電生理檢查，隨后于2-14周行第二次神經(jīng)電生理檢查，發(fā)現(xiàn)最初診斷為AMAN亞型的病人在第二次電生理檢查時均診斷為AMAN,而最初診斷為AIDP的病人有7人在第二次電生理檢查后診斷為AMAN，Norito Kokubun等人認為之前的診斷標準都是以假設(shè)AMAN的病人只存在軸索損害為基礎(chǔ)而制定的診斷標準，但是AMAN患者中很多都存在傳導(dǎo)阻滯，這就使AMAN亞型出現(xiàn)了AIDP亞型的部分電生理特征，最終造成電生理診斷上的偏差.[14]

2012年Uncini等人對GBS既往的診斷標準進行回顧，也提出Hadden等人和Ho等人所制定的診斷標準是建立在AMAN病人只存在軸索損害的基礎(chǔ)上的，而在肌萎縮側(cè)索硬化癥和軸索型GBS的電生理檢查中我們也觀察到，當軸索變性，CMAP波幅非常低的時候可以出現(xiàn)潛伏期延長及傳導(dǎo)速度的下降，而且在抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽性的AMAN患者中存在快速可逆性傳導(dǎo)阻滯這一現(xiàn)象，他建議未來需要繼續(xù)研究GBS神經(jīng)電生理診斷，制定出更合理的診斷標準，并應(yīng)該將可逆性傳導(dǎo)衰竭考慮在內(nèi).研究中Uncini等人對患者的神經(jīng)電生理檢查進行了連續(xù)的記錄，發(fā)現(xiàn)兩次電生理檢查AMAN、AIDP及不可分類組患者的數(shù)量均有變化，第二次檢查中的AMAN患者是第一次檢查的二倍，且由AIDP亞型及不可分類組轉(zhuǎn)變?yōu)锳MAN組的患者抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體都是陽性的，Uncini認為這種快速可逆性傳導(dǎo)阻滯也許可以解釋為什么抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽性的AMAN患者恢復(fù)得更為迅速、更為完全.[15]

2014年，Créange等人對抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體復(fù)合物和軸索型GBS的傳導(dǎo)阻滯之間的關(guān)系進行研究，發(fā)現(xiàn)AMAN亞型神經(jīng)節(jié)苷脂位于Ranvie結(jié)的軸膜，抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體結(jié)合于軸膜的神經(jīng)節(jié)苷脂，激活補體，產(chǎn)生免疫復(fù)合物，使電壓門控鈉通道消失，神經(jīng)傳導(dǎo)崩潰，產(chǎn)生可逆性傳導(dǎo)阻滯，證實了在AMAN亞型早期可逆性傳導(dǎo)阻滯現(xiàn)象的機制，這也使得早期、單次的電生理檢查不能完全確定患者的電生理亞型，而使用既往并未將可逆性傳導(dǎo)阻滯考慮在內(nèi)的電生理診斷標準對患者的亞型進行診斷，可能會在這一部分患者中產(chǎn)生明確的偏差.[16]

同年Uncini對GBS近百年的病理生理學(xué)機制的研究進行總結(jié)，并對依據(jù)目前診斷標準如何對GBS患者亞型進行診斷這一問題表達了自己的想法，AMAN有短暫、可逆的傳導(dǎo)阻滯，但不伴有代表髓鞘再生的波形離散現(xiàn)象，我們在臨床中若是沒有識別出遠端可逆性的傳導(dǎo)阻滯就有可能只根據(jù)CMAP波幅下降這一特征錯誤的將患者診斷為軸索型GBS，但我們?nèi)羰菍⑦@種可逆性的傳導(dǎo)阻滯與AIDP的傳導(dǎo)阻滯混淆的話，就有可能錯誤的將AMAN診斷為AIDP.但是可逆性傳導(dǎo)阻滯的診斷是經(jīng)驗性診斷，我們只有通過連續(xù)的做神經(jīng)電生理檢查才能明確是否存在可逆性傳導(dǎo)阻滯.Uncini在文章的結(jié)尾對GBS亞型的診斷提出建議：應(yīng)該在發(fā)病第一周和第三周分別進行神經(jīng)電生理檢查，發(fā)病第一周的電生理檢查可以用來明確是否存在急性的神經(jīng)病，而發(fā)病第三周所行的電生理檢查可以明確的診斷GBS亞型.如何在發(fā)病第三周的電生理檢查中識別AMAN和AIDP呢？Uncini認為，如果在發(fā)病第三周時運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降、遠端潛伏期的延長和波形離散都進行性得加重，可以診斷其為AIDP；如果在發(fā)病第三周時dCMAP波幅不變或進一步下降提示AMAN；而在第三周時dCMAP波幅或傳導(dǎo)阻滯快速的恢復(fù)，而且沒有波形離散的時候就可以診斷其為可逆性的軸索功能障礙.[17]

目前Uncini的這個觀點也是臨床中較為常用的觀點，臨床工作中通常結(jié)合Hadden等人、Ho等人的GBS電生理診斷標準，再對GBS患者進行至少兩次、間隔至少2周的電神經(jīng)生理檢查，大部分患者可以明確其電生理亞型.

4 吉蘭-巴雷神經(jīng)電生理診斷發(fā)展前景

就像Rajabally等人在2015年提出的診斷標準[18]一樣，越來越多的人致力于GBS神經(jīng)電生理診斷標準的研究，制定了許多新的、考慮了可逆性傳導(dǎo)阻滯的診斷標準，相信未來GBS電生理亞型的診斷也將會更加明了.