李紅霞 楊磊 陳小麗 朱玲琦

摘 要 1例中年男性因甲亢接受甲巰咪唑等治療，1周后出現(xiàn)肝區(qū)隱痛、肝臟生化檢查異常。因治療需要未停用甲巰咪唑，給予熊去氧膽酸和腺苷蛋氨酸保肝治療后肝功能逐漸好轉(zhuǎn)，肝區(qū)隱痛消失?？紤]為甲巰咪唑致肝臟生化檢查異常。

關鍵詞 甲狀腺功能亢進 甲巰咪唑 藥物性肝損

中圖分類號：R977.14 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2018）13-0037-04

A case of abnormalities of liver biochemical examination induced by methimazole

LI Hongxia1， YANG Lei1， CHEN Xiaoli1， ZHU Lingqi2

（1. Drug and Equipment Section， the 113rd Hospital of PLA， Zhejiang Ningbo 315040， China； 2. Department of Pharmacy， Shanghai Tongji Hospital， Shanghai 200065， China）

ABSTRACT A middle-aged man with hyperthyroidism felt pain around the liver and the abnormalities of his liver biochemical examination occurred when treated for a week with methimazole. Methimazole was continued because of his disease requirement. His liver function was gradually improved and the pain around the liver disappeared after hepatoprotective treatment with ursodeoxycholic acid and ademetionine. So it was considered that the abnormalities of his liver biochemical examination may be caused by methimazole.

KEY WORDS hyperthyroidism； methimazole； drug-induced liver injury

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由藥物本身或/及其代謝產(chǎn)物等所誘發(fā)的的肝臟損傷，臨床上可表現(xiàn)為各種急慢性肝病。DILI是最常見和最嚴重的藥品不良反應之一，重者可導致急性肝衰竭（acute hepatic failure，ALF）甚至死亡[1]。同時，某些疾病也可引起肝功能的異常。當患者發(fā)生肝損時藥師應如何去判斷、用藥應如何調(diào)整是臨床中經(jīng)常碰到的問題，本文就1例甲巰咪唑致肝臟生化學檢查異常的病例進行分析。

1 病史摘要

1.1 患者入院一般情況

患者男，55歲，半年前無明顯誘因下出現(xiàn)心悸，社區(qū)醫(yī)院監(jiān)測心率100次/min左右，伴有明顯怕熱、多汗，感疲乏無力、多食善饑，體重在半年內(nèi)減輕8 kg左右。2017年6月23日外院甲狀腺B超示甲狀腺彌漫性病變，甲狀腺功能示總?cè)饧谞钕僭彼幔╰otal triiodothyronine，TT3）、總甲狀腺素（total thyroxine，TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine， FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）均升高，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）降低，肝功能指標略高，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）為56 U/L，其余指標正常，診斷為甲狀腺功能亢進。予甲巰咪唑（methimazole，MMI）10 mg，tid進行治療，并予美托洛爾25 mg，bid控制心率?；颊呤鲇盟幒蟀Y狀稍有好轉(zhuǎn)，用藥約1周后感肝區(qū)疼痛，無皮膚發(fā)黃、尿色加深等癥狀，至外院復查肝功能發(fā)現(xiàn)ALT、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）均超出正常上限（ULN），予雙環(huán)醇、益肝靈保肝治療后疼痛未見明顯好轉(zhuǎn)，為進一步診療，于2017年7月12日擬“甲狀腺功能亢進、肝功能異常”收入上海市同濟醫(yī)院內(nèi)分泌科。

1.2 診治經(jīng)過

患者入院后甲亢治療方案不變，并予還原型谷胱甘肽及雙環(huán)醇保肝治療。次日甲狀腺及肝功能結(jié)果提示甲狀腺激素較前有所降低，但ALT、AST、ALP均較前升高，且GGT也顯著高于ULN。同時甲、乙、丙、丁、戊肝相關抗體及病毒核酸指標檢測結(jié)果均為陰性，心功能、免疫學及上腹部B超、CT檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。7月19日復查肝功能發(fā)現(xiàn)ALT、AST、ALP略有回落，但不明顯，患者仍感肝區(qū)隱痛。臨床藥師參與查房，詳細詢問患者病史，考慮患者的肝區(qū)隱痛很可能為MMI引起的膽汁淤積性肝損，故建議將保肝藥調(diào)整為對膽汁淤積型療效較好的熊去氧膽酸和腺苷蛋氨酸，同時建議在患者甲亢癥狀緩解后盡快減少MMI用量。建議被采納，于7月21日將保肝藥調(diào)整為熊去氧膽酸膠囊和注射用腺苷蛋氨酸。用藥2 d后患者訴肝區(qū)疼痛明顯好轉(zhuǎn)。7月24日復查生化指標，甲狀腺激素及ALT、AST已恢復正常，ALP和GGT有所回落，但仍明顯高于正常值，繼續(xù)原方案保肝治療，并將MMI降至15 mg，qd。7月28日復查肝功能示ALT、AST、GGT進一步下降，ALP略有波動，但患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肝區(qū)疼痛消失，于8月1日出院。囑出院后2周內(nèi)到門診隨訪，并復查甲狀腺功能及肝功能。

1.3 相關實驗室檢查

患者入院前后肝功能檢查結(jié)果見表1。

2 討論

2.1 藥物性肝損與可疑藥物之間的相關性分析

導致肝損的原因有很多種，其中包括飲酒、自身免疫性疾病、遺傳或代謝性肝病、病毒性肝炎、膽道病變、心力衰竭、休克、藥物、低血壓、職業(yè)或環(huán)境毒物所致等。另外，甲亢本身也可能引起肝損，其主要機制是甲亢患者肝細胞耗氧增加，而肝血流并未相應增加，從而造成肝細胞缺氧，甚至壞死[2]。

患者甲狀腺激素回落，但肝功能指標仍逐步上升，且甲狀腺功能降至正常后，ALP與GGT仍顯著高于正常值，故肝臟生化檢查異常可排除由甲亢引起。通過了解患者的生活習慣、工作性質(zhì)及入院后相關檢查結(jié)果，基本可排除飲酒、自身免疫性疾病等原因?；颊吒闻K生化檢查異常前1周開始服用MMI和美托洛爾，且伴隨整個疾病的發(fā)展過程，故考慮最大的可能為藥物原因。

根據(jù)患者當時的用藥情況，引起肝臟生化檢查異常可能相關的藥物有MMI和美托洛爾。MMI是一種臨床常用的治療甲狀腺功能亢進的藥物（anti-thyroid drugs，ATD），其藥理作用主要是抑制甲狀腺內(nèi)碘的有機化過程，使酪氨酸碘化和偶聯(lián)發(fā)生障礙，從而抑制甲狀腺素的生成，肝功能損害為其常見的不良反應之一[3]。而美托洛爾的說明書中雖收錄了可能引起轉(zhuǎn)氨酶升高的不良反應，但發(fā)生率<1‰。且通過中國知網(wǎng)搜索1980年1月—2017年10月美托洛爾相關不良反應的文獻共31篇，未發(fā)現(xiàn)美托洛爾致肝損的病例。可見美托洛爾致肝損的不良反應發(fā)生率極少。故引起該患者肝臟生化檢查異?？赡苄宰畲蟮乃幬餅镸MI。

根據(jù)中國《2015年藥物性肝損傷診治指南》中RUCAM量表，患者得分情況如下：①出現(xiàn)癥狀為用藥后1周左右，得2分；②有飲酒史，得1分；③年齡55周歲，得1分；④有伴隨用藥美托洛爾與發(fā)病時間符合，得-1分；⑤排除其他肝損傷原因，得2分；⑥肝損傷反應已在產(chǎn)品介紹中標明，得2分；⑦整個過程中未停止用藥，屬于再用藥反應中的其他情況，得0分?？偟梅?分，判斷結(jié)果為該患者肝臟生化學檢查異常極可能與MMI相關。

2.2 MMI導致肝損的機制

MMI導致肝損傷的機制一般可分為免疫機制和非免疫機制，具體有以下幾種可能：①藥物直接的毒性作用，MMI及其代謝產(chǎn)物N-甲基硫脲和乙二醛均可影響肝細胞線粒體膜電位，使氧自由基和過氧化脂質(zhì)體的形成增加，同時使肝細胞內(nèi)還原型谷胱甘肽的儲存量減少，致使MMI及其代謝產(chǎn)物對肝細胞的毒性作用增強；②免疫介導機制，被破壞的肝細胞可激活自身免疫系統(tǒng)，從而進一步破壞肝組織，加重肝損傷。相關研究認為發(fā)病機制可能與機體異質(zhì)性有關，免疫介導的肝細胞損傷或變態(tài)反應可能起了重要作用。主要證據(jù)包括：ATD引起的肝損患者淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗呈陽性；當重新使用藥物時，小劑量應用即可在短時間內(nèi)引起肝損；肝臟穿刺活檢以肝小葉內(nèi)淋巴細胞浸潤為主[4]。

2.3 MMI所致的肝損類型及保肝藥選擇

根據(jù)國際醫(yī)學組織理事會（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）的標準，DILI可分為3種類型，其判別標準分別為：①肝細胞損傷型，ALT≥3 ULN，且R≥5；②膽汁淤積型，ALP≥2 ULN，且R≤2；③混合型，ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2

經(jīng)驗表明，對于輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可選用雙環(huán)醇[6-7]和甘草酸制劑[8]，炎癥較輕者則可選用水飛薊[9]。膽汁淤積型DILI可選擇熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA），也有學者認為腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine，SAMe）治療膽汁淤積型DILI有效。但聯(lián)用的保肝藥品種不宜過多，通常以1～2 種為宜，最多不超過3種[10]。

將患者7月13日肝功能值ALT、ALP分別與各自的ULN值進行比較，ALT<3ULN，ALP<2ULN，故未達到肝損標準，應為肝臟生化學檢查異常。根據(jù)上述公式算得R為1.32，屬于膽汁淤積型，故應選用熊去氧膽酸和腺苷蛋氨酸進行保肝治療。在治療中換用熊去氧膽酸和腺苷蛋氨酸之后肝功能明顯好轉(zhuǎn)，ALT、AST恢復正常，說明保肝治療有效。

2.4 對臨床藥學工作的啟示

因DILI的發(fā)生可能與患者的特異體質(zhì)相關，因此藥師在藥學問診中應仔細詢問患者的藥物不良反應史及既往用藥史，尤其對于那些高敏患者，應及時提醒醫(yī)生加強對患者肝腎功能指標的監(jiān)控。在整個藥物治療過程中，臨床藥師要加強藥學監(jiān)護，認真評估任何可能的不良反應。另外，由于甲亢本身也可能引起肝酶升高，故使用ATD治療前應檢查肝功能，以明確患者肝功能的基線值。

MMI導致肝損最常發(fā)生在初次用藥后3個月內(nèi)，因此在開始治療的3個月內(nèi)應叮囑患者定期隨診。同時，丙硫氧嘧啶所致的肝損比MMI更嚴重和常見，且可能危及生命，因此若患者在接受MMI治療時出現(xiàn)肝損，應慎用丙硫氧嘧啶替換MMI，而那些對ATD過敏或發(fā)生其他不良反應的患者，建議行131I 治療，治療前應停用MMI 3 d以上[11]。

使用ATD治療的患者在整個用藥期間均應定期監(jiān)測肝功能，至少每月1次。肝酶達ULN 2～5倍而未發(fā)現(xiàn)癥狀的患者，則建議每1～2周復查1次肝功能指標。若肝酶水平持續(xù)升高或達到ULN 10倍以上者，需立即停藥。該患者使用甲巰咪唑后甲狀腺功能指標及癥狀明顯好轉(zhuǎn)，表明治療有效。同時，患者肝損并不嚴重，所以可減量使用后繼續(xù)觀察。

另外，臨床藥師在對患者進行用藥教育時，應加強患者自我監(jiān)測方面的教育。除強調(diào)定期復查外，還應告知患者如服藥后出現(xiàn)納差、乏力、黃疸等癥狀時應及時就醫(yī)，以免耽誤病情。

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