陶一明，王志明

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 普通外科，湖南 長沙 410008）

肝細(xì)胞癌（HCC）占到原發(fā)性肝臟腫瘤的90%以上。盡管目前已經(jīng)對HCC患者提供有效的監(jiān)測和治療方案，但是患者總體生存仍然不盡如意，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率居高不下，高居全球惡性腫瘤死因第2位，日漸成為全球重大的健康問題[1-2]。2012年歐洲肝臟研究學(xué)會（European Association for the Study of the Liver，EASL）專家組和歐洲癌癥研究治療組織（European Organisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC）首次頒布HCC管理指南[3]。2018年EASL基于最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，聚焦HCC的監(jiān)測、診斷、分期和治療的相關(guān)問題，再次發(fā)布HCC管理指南，對各期患者治療策略的推薦進行全面更新[4]?，F(xiàn)就文獻(xiàn)指南更新要點作一解讀，旨在幫助醫(yī)生和醫(yī)療保健機構(gòu)優(yōu)化HCC患者的診斷和治療，實行HCC患者個體化治療。

1 定期監(jiān)測對象

增強早期監(jiān)控力度、提高早期診斷率依舊是HCC管理的首要問題。對于有HCC發(fā)病風(fēng)險人群進行定期監(jiān)測有利于早診早治。更新指南推薦：⑴ 首要一類監(jiān)測對象是肝功能Child-Pugh A和B級以及等待肝移植的Child-Pugh C級的肝硬化患者。⑵ 慢性乙肝感染但尚未進展為肝硬化的患者，其HCC發(fā)病風(fēng)險介于一般人群和乙肝肝硬化患者之間，需要定期監(jiān)測。⑶ 對于丙肝無法準(zhǔn)確界定重度肝纖維化和肝硬化，因此該指南仍推薦對慢性丙肝有肝纖維化的患者進行監(jiān)測，包括瞬時彈性彩超檢查。⑷ 對于非病毒引起的無肝硬化的肝病患者，包括酒精性和非酒精性脂肪性肝病，納入有進展為HCC危險因素的患者也是潛在的監(jiān)測對象，每6個月進行1次腹部超聲檢查。

2 影像學(xué)技術(shù)診斷標(biāo)準(zhǔn)進展

新版指南仍推薦選擇性采用影像學(xué)診斷和病理學(xué)診斷為依據(jù)的診斷策略，但對比增強彩超（CEUS）及血管造影對診斷的作用仍存有爭議。具體影像學(xué)技術(shù)選擇及細(xì)節(jié)方面有所更新：⑴ 對于有肝硬化背景的患者，影像學(xué)技術(shù)（包括4期CT掃描、動態(tài)對比增強MRI）應(yīng)基于典型的腫瘤影像學(xué)證據(jù)（動脈期血管增生像以及延遲期肝門靜脈充盈缺損）。⑵ 多項研究表明釓塞酸二鈉（EOB，普美顯）MRI對缺乏典型表現(xiàn)的HCC結(jié)節(jié)以及高度異型增生結(jié)節(jié)有更高的敏感性，較常規(guī)增強MRI或CT方法更利于＜2 cm的病灶檢出。⑶ 考慮超聲對比劑分布問題以及膽管細(xì)胞癌的類似強化，新版指南不推薦對比增強的超聲造影作為首選的影像學(xué)診斷檢查。⑷ 門靜脈癌栓與血栓之間的鑒別仍然是HCC影像診斷的難題。故新版指南未對此提出推薦意見，但指出動脈后期強化以及MRI彌散加權(quán)相高信號可能有助于門靜脈癌栓的診斷。⑸ PET掃描并不適用于早期病變的確診。

3 不具有肝硬化背景的肝臟結(jié)節(jié)活檢病理策略

鑒于無肝硬化背景HCC較少呈現(xiàn)肝硬化基礎(chǔ)上的典型HCC影像強化特點，以及肝腺瘤、富血供轉(zhuǎn)移性HCC等其它可能診斷，新版指南明確了，無創(chuàng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)僅適用于肝硬化患者，并在影像學(xué)技術(shù)（包括4期CT掃描、動態(tài)對比增強MRI）證據(jù)支持的基礎(chǔ)上。對不具有肝硬化背景的HCC患者須進行病理活檢。HCC的病理學(xué)診斷依據(jù)國際公認(rèn)的推薦標(biāo)準(zhǔn)。GPC3、HSP70及谷氨酸合成酶免疫染色和/或GPC3、LYVE1及survivin（生存素）的基因表達(dá)譜有助于區(qū)分早期HCC的高等級退變結(jié)節(jié)。其它的一些特殊染色可用于區(qū)分祖細(xì)胞（K19、EpCAM）或評估腫瘤新生血管形成（CD34）[5]。病理組織學(xué)評估有助于判定肝硬化基礎(chǔ)上結(jié)節(jié)性病灶的性質(zhì)，包括HCC、肝內(nèi)膽管癌（ICC）、HCC-ICC混合型；與轉(zhuǎn)移性HCC的鑒別，特別是神經(jīng)內(nèi)分泌癌、轉(zhuǎn)移性鱗癌以及肺癌肝轉(zhuǎn)移。組織學(xué)評估也有助于良性和癌前病灶與高分化HCC的鑒別。

4 直徑1～2 cm肝臟結(jié)節(jié)復(fù)查監(jiān)測及活檢病理

對于肝硬化基礎(chǔ)上結(jié)節(jié)，新版指南推薦以1 cm大小劃定彩超隨訪、進一步增強影像檢查、以及活檢等診斷和短期隨訪（每3～4個月）策略：⑴ 結(jié)節(jié)直徑＜1 cm的肝硬化患者，應(yīng)在發(fā)現(xiàn)的第1年中每4個月進行1次超聲檢查，并在1年之后每6個月復(fù)查1次。⑵ 肝硬化患者直徑為1～2 cm的小結(jié)節(jié)診斷是否為HCC應(yīng)符合無創(chuàng)性檢查的診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)活檢病理證實。疑似患者、隨訪中出現(xiàn)結(jié)節(jié)增大或有惡化傾向的患者，推薦二次活檢。⑶ 結(jié)節(jié)直徑＞2 cm并有明確影像學(xué)證據(jù)的肝硬化患者可診斷為HCC。疑似患者或影像學(xué)特征不典型的患者應(yīng)行活檢以明確診斷。

5 巴塞羅那評分（BCLC）新的分層抉擇實施肝切除術(shù)

2012年EASL/EORTC指南提出的肝硬化HCC患者肝切除標(biāo)準(zhǔn)（單個腫瘤、肝功能良好、肝靜脈-門靜脈壓力梯度≤10 mmHg或血小板計數(shù)≥100 000/mL）仍然是“理想”標(biāo)準(zhǔn)。與2012年版本相比，新指南對于HCC分期系統(tǒng)的最大更新在于“改良的巴塞羅那評分（BCLC）的進一步分層”，主要集中在極早期與早期患者當(dāng)中。早期HCC（BCLC-A期）包括了單個病灶＞2 cm和3個病灶＜3cm，而體質(zhì)狀態(tài)和肝功能儲備均良好的患者，推薦手術(shù)切除作為治療的首選。新版指南中特別闡述了對于單個病灶直徑超過5 cm的臨床爭議，根據(jù)其所具有的手術(shù)可切除性仍推薦將其歸入本期中。新版指南特別關(guān)注HCC患者的手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)能明顯影響患者結(jié)局的創(chuàng)新和選擇標(biāo)準(zhǔn)。推薦手術(shù)切除作為治療非肝硬化HCC患者的首選，即使巨塊肝切除也只有很低的威脅生命的并發(fā)癥。需要重視的是NAFLD和代謝綜合征患者行肝切除的風(fēng)險更接近于有肝硬化患者。這些患者常合并的血脂異常、高血壓、糖尿病、肥胖、慢性心臟和肺功能障礙等，對預(yù)后有重要的不良作用[6]。

6 “治療分期遷移”概念的提出

對于中期HCC（BCLC-B期）一類較少的多發(fā)結(jié)節(jié)病灶累及肝左、右葉，沒有血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移、但通常有病灶相關(guān)的癥狀的亞群患者，新指南推薦將其歸到更晚期的BCLC-C期或D期。對于雖然為Child分級B但有難治性腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、低鈉血癥、或復(fù)發(fā)的肝性腦病，表明預(yù)后差，如果不適合移植則指南也建議歸類到BCLC-D期。故新版指南特別提出了“治療分期遷移”（treatment stage migration）的概念，即因為一部分患者在同一期尚未完成所有潛在治療選擇或治療無效情況下，需要嘗試同一期其它潛在合適的治療或進入到下一分期進行治療。如BCLC-B期介入治療失敗的患者，建議進入到BCLC-C期接受索拉非尼靶向治療。但指南所提出的改良BCLC分期系統(tǒng)針對每個分期均是單一的治療選擇，且未包括可能有效的放療。多個臨床研究表明聯(lián)合治療明顯提高中晚期HCC的療效，值得進一步關(guān)注和研究。

7 肝移植

肝移植被推薦作為不適合切除且符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)（Milan標(biāo)準(zhǔn)）HCC患者的一線選擇。新指南強調(diào)肝移植等待期患者應(yīng)行HCC篩查，以檢測或控制腫瘤進展，并為優(yōu)先進行移植手術(shù)提供證據(jù)支持。⑴ 如果腫瘤應(yīng)答率較好，患者移植等待期超過6個月，則局部治療可采用新輔助治療。⑵ 對于單個結(jié)節(jié)直徑＜5 cm或多發(fā)小結(jié)節(jié)Milan標(biāo)準(zhǔn)并且不適合手術(shù)切除的患者，肝移植為首選治療選擇，但是預(yù)計肝移植手術(shù)期間及1年內(nèi)的病死率分別為3%和≤10%。⑶ HCC患者擴大肝移植手術(shù)的限定標(biāo)準(zhǔn)尚未建立。Milan適度擴大標(biāo)準(zhǔn)可用于“達(dá)7級”但無微血管侵犯患者，不推薦超過常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的HCC降低分級方案，分級下降評估應(yīng)按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，但這一指征需要進一步的前瞻性研究予以驗證?；铙w肝移植是等待時間超過6～7個月以上患者的替代方案，可提供一種合適的場所在研究項目中來探索其它適應(yīng)證。

8 HCC局部消融治療

新指南在局部射頻消融方面指出：⑴ 在極早期HCC患者中可以采用有利位置的射頻消融作為可手術(shù)患者的一線治療選擇。⑵ 在局部射頻消融或無水酒精注射被認(rèn)為是不適合手術(shù)的BCLC-A期腫瘤的治療標(biāo)準(zhǔn)，其他消融治療如微波或冷凍仍在研究中。⑶ 在大多數(shù)情況下，由于控制較好，射頻消融術(shù)仍然是＜5 cm腫瘤的主要消融療法。⑷ 射頻消融術(shù)在技術(shù)上不具備可行性時（約10%～15%），可推薦乙醇注射治療。⑸ 腫瘤＜2 cm，BCLC-A期，90%以上的長期預(yù)后較好的病例均可實現(xiàn)完全應(yīng)答，此類療法是否可作為手術(shù)切除的替代療法尚未確定。

9 HCC化療栓塞及放射治療

新指南在化療栓塞和經(jīng)導(dǎo)管治療方面指出：⑴ BCLC-B期，無癥狀的多結(jié)節(jié)腫瘤但無血管侵犯或肝外擴散的患者推薦化療栓塞治療。⑵ 與明膠海綿-碘油微粒相比，藥物釋放微粒的全身性不良事件較少，但反應(yīng)率類似。⑶ 失代償性肝病，肝功能不全晚期，肉眼侵犯或肝外擴散患者不適用化療栓塞。⑷131I或90Y玻璃微珠內(nèi)部放療已顯示具有安全的抗腫瘤效果前景，但不推薦作為標(biāo)準(zhǔn)治療，還需進行在這一人群中進行進一步的試驗。⑸ BCLC-B期HCC的治療不推薦使用選擇性動脈內(nèi)化療（TACE）或碘化油[7]。⑹ 盡管研究結(jié)果顯示立體定向放療對于IIIA和IIIB期的HCC有療效和安全性，迄今還沒有前瞻性臨床研究證明體外放射治療是最為有效的治療選擇[8]。故新版指南提出迫切需要進行大型前瞻性研究，特別是隨機III期試驗評估體外三維適形放療的作用。

10 HCC全身治療和免疫治療

對于進展期HCC（BCLC-C期），新版指南在全身治療中除了標(biāo)準(zhǔn)索拉非尼作為一線治療外，還增加了侖伐替尼為替代的一線藥物以及瑞戈非尼（nublexa）或PD-1抑制劑納武單抗（opdivo/nivolumab）二線治療。在晚期HCC中，PD-1抑制劑用于接受過索拉非尼治療后的HCC患者，療效顯示出良好的安全性和療效。標(biāo)志著HCC治療正式進入免疫時代。過繼性免疫治療降低HCC復(fù)發(fā)，增加根治后的無復(fù)發(fā)生存率和總生存率，免疫檢查點抑制劑引起了未來研究的興趣。新版指南強烈鼓勵對此進行前瞻性研究。新版指南還認(rèn)為全身化療方案（多柔比星或奧沙利鉑）沒有生存獲益，抗雄激素藥物治療（他莫西芬）對HCC既沒有抗腫瘤作用，也沒有生存優(yōu)勢，因此不推薦。此外終末期HCC患者（BCLC-D期）患者預(yù)后不佳，應(yīng)接受姑息性支持治療，包括止疼，營養(yǎng)和心理支持治療。一般情況下，臨床試驗不應(yīng)考慮納入上述患者。

11 多學(xué)科診療團隊的模式

HCC治療領(lǐng)域的特點是多種方法、多個學(xué)科共存，近幾年多學(xué)科合作的綜合治療是HCC研究與臨床討論的核心，對比EASL與中國指南分期及治療推薦可以看出：EASL指南以腫瘤負(fù)荷（數(shù)量及大小）為標(biāo)準(zhǔn)將早期HCC再次分層，較為詳細(xì)地制定了不同治療方式的優(yōu)選順序，但中、晚期均推薦單一TACE和索拉非尼為標(biāo)準(zhǔn)治療?！吨袊l(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》考慮到我國分科診療制度的實施與各地區(qū)和經(jīng)濟水平差異，更加重視多學(xué)科診療團隊的模式，推薦治療策略應(yīng)遵循“最好+可以”的原則，充分討論患者情況并制定個性化治療方案[9-10]。

HCC存在全球分布區(qū)域的異質(zhì)性和病因的差異（如西方以丙型肝炎病毒性肝炎和酒精性肝病為主要病因），目前全球尚無統(tǒng)一的HCC分期方法[11]。BCLC是目前國際廣泛認(rèn)可的HCC分期系統(tǒng)?；诮瓴粩嘤醒芯刻魬?zhàn)BCLC分期推薦用于預(yù)后預(yù)測、治療方案的制定、臨床試驗設(shè)計中分層患者的精確度[12]。2018版指南EASL專家組也認(rèn)為試驗中報告的BCLC B/C期患者存活范圍確實值得再考慮，因此建議細(xì)化BCLC分期系統(tǒng)，優(yōu)化不同分層患者治療方案的制定。對比中國與EASL指南分期系統(tǒng)可以看出（表1），兩者均是基于腫瘤負(fù)荷、肝功能情況和一般情況進行患者分層，主要差別在于中國HCC臨床管理方案對于每一類患者的評分范圍相對較寬，更加適用于我國具體國情及實踐積累的特色方案[10]。HCC是復(fù)雜性基因疾病，具有非常強的腫瘤異質(zhì)性和復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境，尤其是免疫微環(huán)境[13-14]。新近研究發(fā)現(xiàn)并證實，腫瘤出血壞死和HCC侵襲轉(zhuǎn)移及免疫微環(huán)境（CLEC1B 及PD-L1異常表達(dá)）可能具有一定內(nèi)在聯(lián)系，具有潛在的臨床分期應(yīng)用價值[15-16]。筆者體會并思考：“HCC臨床分期標(biāo)準(zhǔn)是否需要納入腫瘤免疫因素進行綜合評估？”[17]。隨著新的HCC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移分子機制的詮釋；擴大范圍的HCC樣本病理學(xué)研究方法改進。未來新的HCC研究成果有望為HCC臨床管理指南提供新的理論依據(jù)。

表1 歐洲和中國肝癌指南分期系統(tǒng)比較Table 1 Comparison of the staging systems between European and Chinese guidelines